历时4年随访，ZUMA-7研究中阿基仑赛以优异的总生存和无事件生存数据成功进军原发难治或早期（12个月内）复发的大B细胞淋巴瘤的二线治疗，与上佳生存数据相伴随的是患者生活质量的改善和社会功能的恢复，完美满足了身心同治的高标准要求。与此同时医药经济学分析也证实，二线阿基仑赛治疗费用并未超出可接受程度，这意味着更多患者有更多机会接受阿基仑赛治疗，有更多机会获得高质量的长生存。
LBCL患者需要更有效的治疗
中国国家癌症中心最新统计数据[1]显示，调查年期间中国新发淋巴瘤89,900例，大B细胞淋巴瘤（LBCL）是最常见亚型。30%-40%的LBCL患者对一线标准治疗原发或继发耐药[2]，近30年LBCL二线治愈性治疗一直是高剂量化疗-自体干细胞移植（HDT-ASCT），但只有一半患者适合HDT-ASCT，其中仅20%可治愈，未能进行HDT-ASCT患者的预后很差，中位总生存仅4.4个月[3-5]。
《2022中国弥漫性大B细胞淋巴瘤患者生存状况白皮书》报告[6]，LBCL患者的生活质量明显低于普通人群，疾病复发后生活质量更差，会经历更多的疼痛/不舒服和焦虑/沮丧，日常活动受限更多；此外，LBCL治疗费用较高，即使有医保报销，接受调查患者的自费医疗支出仍占其家庭年收入均值的157%，然而超过20%患者在调查年期间无任何收入，其中超半数为青壮年患者，超半数患者因身体原因放弃就业，近三分之一患者因病无法就业，其中复发患者更易感到经济困难。
选择更有效的治疗方法，最大程度延长患者生存，改善患者生活质量，提升患者就业机会是LBCL的治疗目标 。III期ZUMA-7研究比较了一线标准治疗后原发难治或12个月内复发的LBCL患者在二线分别接受阿基仑赛或标准治疗SOC（含HDT-ASCT）治疗的结果，显示阿基仑赛组患者具有更优异的无事件生存（EFS，8.3 vs 2.0个月）和总生存（OS，尚未达到 vs 31.1个月）[7-8]。据此，2022年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿基仑赛用于治疗原发难治或一线治疗后12个月内复发的成人LBCL，2023年6月中国国家药品监督管理局（NMPA）亦批准了阿基仑赛r/r LBCL的二线适应症，用于治疗一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。
阿基仑赛二线治疗，可更早、更全面、更显著地改善r/r LBCL患者的生活质量
对一种治疗方法的评估，仅局限于生存时间的评估具有片面性，需同时关注治疗的不良反应、对患者生活质量（QoL）的影响以及对成本-效益进行分析，才能更全面地反映该治疗带来的影响。卫生监管机构对治疗进行审批时极为重视相关结果的综合评估，这些结果对临床实践中作出更切合实际需求的决策也非常有帮助。
既往有关CAR-T细胞二线治疗r/r LBCL对患者生活质量影响的研究很少，ZUMA-7研究前瞻性地评估了患者报告的结果（PROs），用以比较阿基仑赛与SOC（含HDT-ASCT）对QoL的影响[9]。研究采用的PRO评估工具包括欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷-核心30 （QLQ-C30）、EuroQol EQ-5D-5L、工作和活动能力受损问卷：总体健康状况 （WPAI:GH）。EORTC QLQ-C30评估过去1周内疾病对患者功能状态、症状、总体生活质量以及经济状况的影响，EuroQol EQ-5D-5L用于判断评估当日健康相关的QoL，WPAI:GH评估过去1周内工作和活动能力的受损情况，时间节点主要为基线、随机后的50天、100天、150天和9个月，后续每3个月评估1次直至24个月或发生EFS事件。
ZUMA-7研究显示，100天和150天时，阿基仑赛组患者的QoL无论是统计学还是临床上均较SOC（含HDT-ASCT）组显著改善，阿基仑赛组患者的QoL平均150天返回基线，SOC（含HDT-ASCT）组需时9个月。值得一提的是，阿基仑赛组患者的基线QoL在数值上差于普通人群，治疗后QoL不但可恢复至基线水平，而且还可恢复至普通人群水平（图1）；此外，100天时阿基仑赛组患者的旷工旷课和活动受损评分明显低于SOC（含HDT-ASCT）组（图2）；最后评估期间未发现阿基仑赛对患者认知、情绪和社会功能的损害高于SOC（含HDT-ASCT），而且评估期后上述情况相较于SOC（含HDT-ASCT）有所改善（图3）。上述结果表明，阿基仑赛组患者QoL恢复的更快，日常工作和生活能力恢复的更快，同时也表明SOC（含HDT-ASCT）对患者负面QoL的影响时间更长，结合ZUMA-7研究的生存结果充分说明，阿基仑赛治疗获益是多方面的，不但显著改善患者生存，也大大改善了患者的生活质量，明显提高了患者的整体健康感受，这些结果无疑将为治疗决策的制定增加了更多可供参考的信息。
图1 PRO相较于基线的变化
图2 旷工旷课和活动能力评分相较于基线的变化
图3 功能性评分相较于基线的变化
阿基仑赛二线治疗是有效且符合成本-效益要求的治愈性治疗选择
为了更好地进行医疗资源分配和决策制定，我们就必须了解每种治疗的相关成本-效益指标。ZUMA-7研究中主要比较了阿基仑赛组和SOC（含HDT-ASCT）组的质量调整生命年（QALY）和增量成本-效益比（ICER），二者是医药经济学评价中最核心的内容。QALY是一种调整的期望寿命，用于评价和比较健康干预的综合效益，反映的是一种治疗干预所能产生的综合实际价值。ICER用于比较二种或多种干预方案的成本与效益间的关系，它表示的是单位效益的额外成本，ICER的值较低，意味着一种干预方法相对于其效益来说更为经济，从而可能更具成本-效益。
ZUMA-7研究[10]采用三态分区生存模型计算预估QALYs、总费用和ICER，阿基仑赛组和SOC（含HDT-ASCT）组的10年生存率分别为48%和38%，中位OS分别为59个月和24个月，总的QALYs分别为7.08和5.56，无事件状态分别占74%和41%，增量QALY和费用为1.51和100,366美元，导致评估期间阿基仑赛组相较于SOC（含HDT-ASCT）组每个增量QALY的ICER为66,381美元（表1）。这些结果表明，阿基仑赛组长期缓解的患者更多，这与该组更多患者可以进行指定治疗相吻合，也与该组增加的增量QALYs相吻合；更多的QALYs和EFS占比表明阿基仑赛组患者有更多的生活质量获益，这与前文所述相一致；虽然评估期间阿基仑赛组每个增量QALY的ICER为66,381美元，但阿基仑赛治疗后的长期缓解使得事件后疾病管理费用显著下降，而SOC（含HDT-ASCT）组相关费用则明显增加，而且SOC（含HDT-ASCT）组后线也需使用CAR-T治疗，这些因素使得二组最终的整体增量费用差异非常有限（表1），场景分析更是进一步表明，即使在一些特殊情况下，每个增量QALY的ICER增至73,503美元时（表2），仍低于美国国内可接受的成本-效益界值[12]，这说明阿基仑赛二线治疗符合成本-效益的要求。总之，阿基仑赛二线治疗是一种有效且符合成本-效益要求的治愈性治疗选择，解决了r/r LBCL二线治疗未满足的临床需求。上述分析结果为临床治疗途径的确定以及治愈性治疗时机的选择提供了更多可供参考的信息。
表1 成本-效益结果
表2 成本-效益场景分析
结语
一线标准治疗后原发难治或早期复发的LBCL患者需要更有效的治愈性治疗，不但要更好地改善生存，也要更好地改善生活质量，还要给予患者更多重新获得劳动创造价值的能力的可能，这对于改善患者及其家庭的整体健康状态和经济状况将具有积极意义；与此同时，这种治愈性治疗还要符合成本-效益要求，这样才能保证合理分配医疗资源和决策制定。CAR-T细胞仅需一次性输注就可以为患者带来高质量的缓解，长期的生存获益，快速回归正常工作和生活，同时亦符合成本-效益要求，不会造成医疗资源整体分配的不均衡，因此毫无疑问，相比传统治疗方式，CAR-T细胞治疗开启了原发难治或早期复发LBCL的二线治疗的新时代。
继阿基仑赛成功进军r/r LBCL的二线治疗后，能否问鼎一线治疗更是为人瞩目，ZUMA-12和ZUMA-23研究正在对此进行评估，期待在不久的将来可以见证CAR-T细胞疗法在一线治疗中大展身手，以合理的成本-效益结果，推动LBCL患者生存和生活质量的进一步改善，更好、更早地重新融入正常社会生活。
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