首页 > 文章详情

2023 ESMO丨吹尽狂沙始到金！RATIONALE-305研究点燃胃癌慢病化希望之光

2023年10月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间2023年10月20日~24日在西班牙马德里召开。RATIONALE305研究因其亮眼的数据入选2023年ESMO Late-breaking Abstract（LBA）。【肿瘤资讯】第一时间邀请到RATIONALE305研究的全球Leading PI徐瑞华教授和Sub-I邱妙珍教授一起解读RATIONALE305研究的精彩内容，带您一睹我国学者风采！

本期特邀专家—徐瑞华教授

徐瑞华教授

医学博士、中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长

华南肿瘤学国家重点实验室主任，教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《 Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编
以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单
以第一完成人获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项
入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家

本期特邀专家—邱妙珍教授

邱妙珍教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、博士生导师

美国约翰霍普金斯大学博士后
ESMO Merit Award获得者
美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者
2020年度人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖
中山大学肿瘤医院优秀青年人才，临床科学家
主持科技重大专项子课题、国自然面上等在内的国家级和省部级基金5项
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项四项
CSCO胃癌专家委员会委员、参与CSCO胃癌指南撰写
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
在Jama Oncol，Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文60余篇
研究方向：消化道肿瘤的内科治疗，靶向和免疫治疗，遗传性胃癌筛查等

Q1. 近年来，胃癌免疫治疗研究在历经曲折后迎来丰收，极大地改善了晚期胃癌患者的预后，RATIONALE-305研究凭借其亮眼数据引发广泛关注。请您谈谈RATIONALE-305研究有哪些亮点？

RATIONALE-305研究是一项替雷利珠单抗联合化疗方案在胃癌一线患者中挑战标准化疗方案的III期确证性研究，其研究亮点包括：^[1,2]

● 国际品质： RATIONALE-305研究是一项全球多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。目标治疗人群为未经系统治疗的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者。研究纳入141家中心的997例胃癌患者，覆盖全球包括中国、欧洲、美国、日本、韩国等13个国家和地区，在全世界不同的诊疗场景下，全面且广泛地检验替雷利珠单抗联合化疗方案在晚期胃癌一线的疗效与安全性。为了支持全球适应症申报，RATIONALE-305研究的入组人群和治疗方案需要充分考虑胃癌治疗方案的东西方差异以及疾病本身的高异质性等临床特点。因此，本研究设置了四大分层因素，包括患者入组地区、腹膜转移情况、PD-L1表达和研究者选择的化疗方案（XELOX或FP）。在化疗初始方案和维持治疗策略方面，研究者可结合患者的个体情况，结合当地指南推荐和临床实践进行选择，充分检验替雷利珠单抗联合化疗方案在晚期胃癌一线治疗的疗效。不难看出，RATIONALE-305研究是一项基于全球视野，充分考虑全球疾病和实践差异的研究，具有指导全球胃癌患者一线治疗的普适性临床价值。

● 持续缓解：“一旦获益，长期获益”是免疫治疗的巨大优势。这一优势在RATIONALE-305研究中表现得尤为突出，在ITT人群和PD-L1阳性人群中，接受替雷利珠单抗治疗患者的2年反应持续（DOR）率分别高达约30％和40%，也就是说，一旦出现缓解，将有30%－40%的概率长期缓解。与之相比，我们看到化疗组的２年DOR率只有不到20%。不仅于此，PFS数据同样很好的反映了免疫治疗的“长拖尾”效应。ITT人群中2年PFS率为17.6%，而化疗组的2年PFS率仅为9.1%；PD-L1阳性人群2年PFS率达到了22.3%，对比化疗组提高了13.6%^[3,4],长期获益的患者比例增长超一倍。显示了替雷利珠单抗组在持续缓解上的优异性。

● 全面获益：本次最终分析在全人群中检验了替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗的OS获益，结果达到了预设的统计学终点，确证了替雷利珠单抗联合化疗方案对于胃癌一线全人群的生存获益。此外，与全人群一致，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗在各关键亚组的OS获益保持一致。无论亚洲还是欧美，患者是否有肝转移或腹膜转移，替雷利珠单抗联合化疗均可以延长患者的OS。

邱妙珍1.png

邱妙珍2.png

邱妙珍3.png

Q2. 除了上述提到的亮点，请您分享一下RATIONALE-305研究还有哪些值得关注的研究结果？为何替雷利珠单抗能够取得这些优异结果？

2023年ESMO RATIONALE-305研究最终数据披露，其中每一个数据都凝结了无数研究者、参与者和患者的智慧和汗水。不少研究细节是可圈可点的，作为一个III期研究，主要和次要终点指标是我们首先关注的。

就主要终点ITT人群的OS而言，我们观察到了统计学预设的终点，确证了替雷利珠单抗联合方案在全球胃癌一线人群的获益。ITT人群中，使用替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗显著延长了患者的OS，降低了20%的死亡风险（HR，0.80；95% CI，0.70-0.92），两组的中位OS分别为15.0个月和12.9个月，两年的OS率分别为32.7%和23.4%。也就是说，替雷利珠单抗治疗的加入提升了近10%的2年OS率。

再者，由于替雷利珠单抗的长拖尾效应，PFS的差异是显著的（HR，0.78；95% CI，0.67-0.90）。从一年和两年的PFS率中，我们直观的看到，替雷利珠单抗组为30.7%和17.6%，而化疗组仅为21.5%和9.1%，总体上提升了接近10%的PFS率。

此外，两组的ORR分别为47.3%和40.5%，中位DOR为8.6个月和7.2个月，两年的DOR率分别为29.2%和19.2%。2年DOR率同样提升10%。

腹膜转移作为研究分层因素之一，值得特别关注。晚期胃癌患者中近一半存在腹膜转移，此类患者总体预后较差。RATIONALE 305研究针对临床痛点，纳入人群中腹膜转移患者占比高达44%。亚组分析结果显示，腹膜转移患者的预后相较无腹膜转移的患者明显更差，但无论患者是否有腹膜转移，替雷利珠单抗组患者均有显著的OS获益。

肝转移患者从既往的一线免疫治疗中已被证实使用免疫治疗相较单纯化疗有显著的OS获益。RATIONALE 305研究同样证实，无论患者是否有肝转移，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗均可以为患者带来显著的生存获益。

替雷利珠单抗给予胃癌一线患者的持续获益数据是令人印象深刻的，那其取得全面亚组的获益和持续长拖尾效应的能力源自于何处呢？我认为替雷利珠单抗在广泛瘤种中的高效低毒表现离不开其创新的结构优化和独特的机制优势。其一，通过Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效^[5,6]；其二，Fab段与PD-1结合位点面大，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1的结合，且与PD-1的解离速率慢、亲和力更高^[6]；其三，终末半衰期约为26天，达到同类药物最高范围^[7]；其四，半数抑制浓度（IC50）和半数有效浓度（EC50）值均达到同类药物最低范围，抗肿瘤活性强。此外，相关研究显示，相较于其他PD-1单抗，替雷利珠单抗的肿瘤超进展风险更低^[8,9]。

Q3. 让胃癌慢病化是全球临床医生和研究者的共同目标，您认为免疫治疗在胃癌慢病化管理中发挥了怎样的作用？

从我的理解看，免疫治疗是胃癌慢病化中具有“里程碑”意义的武器。肿瘤“慢病化”的概念源于对“不可治愈性”肿瘤干预结局的期待，在我国大部分胃癌患者在发现时已经处于进展期，总体5年生存率不足50%，很多患者会在几年内发展为不可治愈的的晚期肿瘤。且长久以来，晚期胃癌缺乏能让患者长久获益的干预措施和药物。要实现胃癌“慢病化”的目标，仅靠化疗短期抑制肿瘤，而没有长期有效的“武器”是难以实现的。免疫治疗的出现为胃癌治疗带来了翻天覆地的变化，从本次RATIONALE-305研究的数据中，我惊喜的看到，从替雷利珠单抗联合方案中获得缓解的患者中有30%-40%可以在两年内持续缓解，长久获益。换言之，这些患者仅需要接受治疗强度较低的维持治疗，即有机会完全控制疾病，享受高质量的生活，这在化疗时代是难以想象的。我由衷感慨，免疫治疗在胃癌的全面开展应该就是晚期胃癌“慢病化”的开端，越来越多的患者可能从免疫治疗中获得长期生存获益。随着胃癌研究不断取得突破，治疗药物的可及性极大提高，相信在不久的将来，以免疫治疗为首的更多新型疗法将让胃癌变成真正的慢性病。

参考文献

[1] Markus H, et al. 2023 ASCO GI. Abstract 286.
[2] Rui-Hua Xu, et al. 2023 ESMO. LBA80.
[3] Yelena Y, et al.2023 ASCO GI. Abstract 291
[4] Rha SY, et al. Ann Oncol. Published online February 16, 2023.
[5] Dahan R, et al. Cancer Cell，2015，28(3):285-295.
[6] Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med，2017，9(389).
[7] Yingcai Feng,et al.AACR.2019;Volume 79,Issue 13 Supplement,pp.2383.
[8] Sasaki A，et al. Gastric Cancer，2019，22:793.
[9] Aoki M, et al. 2019 ESMO Open 4: 000488.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-华洁

2023年10月22日

贾锋

金乡县人民医院 | 血液肿瘤科

替雷利珠单抗自身五大优势铸就成功

2023年10月22日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

RATIONALE-305研究点燃胃癌慢病化希望之光

2023年10月22日

王晓辉

许昌市人民医院 | 肿瘤科

替雷利珠单抗联合方案在全球胃癌一线人群的获益。ITT人群中，使用替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗显著延长了患者的OS，降低了20%的死亡风险（HR，0.80；95% CI，0.70-0.92），两组的中位OS分别为15.0个月和12.9个月，两年的OS率分别为32.7%和23.4%。也就是说，替雷利珠单抗治疗的加入提升了近10%的2年OS率