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2023 ESMO：论循证，展未来，纵观PSR卵巢癌维持治疗策略

2023年10月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的应用，使得晚期卵巢癌治疗取得里程碑式进展，从过去的“手术+化疗”演变为 “手术+化疗+维持治疗”全程管理的治疗模式。近日在2023欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上，公布了多项PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的前沿研究。本文立足铂敏感复发(PSR)卵巢癌维持治疗策略，结合2023 ESMO大会上公布的最新研究进展，以奥拉帕利（商品名: 利普卓^®/Lynparza^®）作为PARP抑制剂代表，梳理在不同基因状态下PSR卵巢癌维持治疗获益的循证证据。

NCCN指南推荐，PARP抑制剂用于PSR卵巢癌维持治疗

卵巢癌是发病率最高的女性生殖道恶性肿瘤，严重威胁女性健康。过去20多年，随着手术水平的提高和以紫杉醇/卡铂为基础的化疗+维持治疗的规范化应用，卵巢癌患者的预后得到明显改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%；超过70%的晚期患者在完成标准初始治疗后3年内仍会出现疾病的复发。绝大部分卵巢癌患者会经历多次复发，随着复发次数增加，无铂间期(PFI)也随之不断缩短，最终会发展为铂耐药复发，这个阶段的临床治疗选择以及有效率非常有限^[1]。

对于PSR卵巢癌而言，采用临床疗效最优的维持治疗方案，尽可能延缓复发，是延长患者生存的有效策略。多个大型Ⅲ期随机对照临床研究(RCT)显示，PSR卵巢癌患者在含铂化疗后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，接受PARP抑制剂维持治疗，可延长PFS，改善预后。基于最新的循证医学证据，2023美国国家综合癌症网络(NCCN)卵巢癌临床实践指南(第2版)对于PSR卵巢癌的维持治疗进行更新推荐^[2]：PSR卵巢癌患者经含铂化疗后达CR或PR，若既往未使用过PARP抑制剂者，可选择PARP抑制剂维持治疗, 特别是BRCA突变(BRCAm)者，其中，奥拉帕利可用于所有PSR卵巢癌患者(包括BRCAm和BRCA野生型[BRCAwt])的维持治疗；尼拉帕利仅限于有害或疑似有害的胚系BRCAm(gBRCAm)患者；卢卡帕利仅限于有害或疑似有害的BRCAm患者。若患者在含铂化疗阶段联用了贝伐珠单抗，可选择继续贝伐珠单抗维持治疗。

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图1 NCCN指南PSR卵巢癌治疗推荐

BRCAm PSR卵巢癌维持治疗：奥拉帕利OS临床获益确切

SOLO2研究^[3,4]是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，共纳入295例BRCAm的PSR卵巢癌患者，受试者按照2:1的比例随机接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗。结果显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者中位无进展生存期(PFS)分别为19.1个月和5.5个月(HR＝0.30, 95%CI: 0.22～0.41, P＜0.0001)，中位总生存期(OS)分别为51.7个月和38.8个月(HR＝0.74，95%CI：0.54～1.00，P=0.054)，其中，安慰剂组有38%的患者后续交叉使用了PARP抑制剂治疗，校正安慰剂组交叉用药后，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS分别为51.7个月和35.4个月(HR＝0.56，95%CI：0.35～0.97)。该研究首次证实奥拉帕利维持治疗可以使BRCAm PSR卵巢癌患者OS临床显著获益。

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图2 SOLO2研究校正前（A）和校正后（B）OS结果

2023 ESMO大会上公布的C-PATROL研究^[5]，评估了在真实世界中奥拉帕利维持治疗BRCAm PSR卵巢癌患者的有效性和安全性。该研究共纳入282例患者，中位年龄为60岁，结果显示，BRCAm PSR患者使用奥拉帕利维持治疗可获得较好的生存获益，且安全性良好。而且值得注意的是，由于真实世界研究数据来自真实的医疗环境，其纳入的患者群体并未像RCT研究一样，有严格的纳入和排除标准，接受严格规律随访，确保依从性等，所以理论上研究结果会差于临床试验。但该真实世界研究，在中位随访23.5个月(范围0.00 ~ 80.5)后，中位PFS仍然达到14.5个月(95%CI 12.4~18.0)，与SOLO2研究相近；中位OS也达到35.4个月(95%CI 29.2~49.9)，且有10%的患者接受奥拉帕利治疗≥5年，验证了奥拉帕利在真实世界中对BRCAm PSR卵巢癌的临床疗效。

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图3 C-PATROL研究PFS（左）和OS（右）

BRCAwt PSR卵巢癌维持治疗：奥拉帕利OS值得期待

OPINION研究^[6]结果显示，对于非gBRCAm的PSR患者，使用奥拉帕利单药维持治疗的中位PFS为9.2个月；中位OS为32.7个月；24个月和30个月 Kaplan-Meier OS率分别为65.8%和54.9%，证实了奥拉帕利在BRCAwt患者中的疗效。

L-MOCA研究^[7]是首个由中国研究者主导的卵巢癌领域的单臂、前瞻性、全球多中心研究。旨在验证奥拉帕利在亚洲PSR卵巢癌人群中维持治疗的有效性和安全性。尽管L-MOCA研究纳入了更多存在预后较差因素的患者，但依然获得了卓越的疗效数据。研究结果显示，意向治疗(ITT)人群的中位PFS为16.1个月(95%CI: 13.3~18.3)。值得注意的是，在对BRCAwt人群的分析中发现，该人群接受奥拉帕利维持治疗同样也能取得良好的临床获益——既往接受2线治疗的 BRCAwt 患者中位PFS突破性地达到了14.1个月(95%CI: 8.345~19.285)。L-MOCA研究再次证实了奥拉帕利用于PSR卵巢癌患者维持治疗的确切疗效，特别是BRCAwt PSR卵巢癌人群，同时也填补了亚洲人群使用奥拉帕利维持治疗疗效的空白。

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图4 L-MOCA研究亚组PFS结果

目前，L-MOCA研究中位OS结果尚未达到，但基于中位PFS取得里程碑式突破，相信L-MOCA研究OS结果必将带来新的突破，用坚实数据证实奥拉帕利在PSR卵巢癌亚洲人群中的卓越疗效。

PARP抑制剂在PSR卵巢癌的再应用：未来可期

随着PARP抑制剂在晚期上皮性卵巢癌一线维持治疗的广泛应用，越来越多的PSR卵巢癌患者既往接受过PARP抑制剂维持治疗，对于既往接受PARP抑制剂治疗的患者再次使用PARP抑制剂是否仍然有效也成为临床关注的问题。OReO/ENGOT Ov-38研究是针对既往接受过1次PARP抑制剂维持治疗的PSR卵巢癌患者，最近1次含铂化疗达到CR或PR，再次使用奥拉帕利维持治疗的Ⅲ期随机对照临床研究^[1]。研究共纳入112例患者，结果显示，在BRCAm队列，奥拉帕利与安慰剂组的中位PFS分别为4.3个月和2.8个月(HR=0.57, P=0.022)；BRCAwt 队列中，奥拉帕利与安慰剂组的中位PFS分别为5.3个月和2.8个月(HR=0.43, P=0.002)。该研究是首个PARP抑制剂再挑战的研究，证明对不同BRCA状态、既往应用过PARP抑制剂的PSR卵巢癌患者再次使用奥拉帕利维持治疗仍然可以使PFS有统计学意义的显著延长。

但OReO研究结果并未达到所有临床专家的预期，PARP抑制剂治疗进展后如何选择治疗方案依然是临床关注热点。PARP抑制剂与新型靶向药物联合治疗是未来重要探索方向，但目前已上市的PARP抑制剂因对PARP酶选择性抑制作用不强，有可能导致血液系统相关不良反应，这很大程度上限制了联合用药的应用。为克服第一代PARP抑制剂的局限性，新一代PARP抑制剂AZD5305应运而生，AZD5305可高选择性抑制PARP-1酶，减少对PARP-2酶的抑制，从而最大程度避免贫血等不良事件的发生。目前在初步研究中AZD5305单药治疗显示出优于一代PARP抑制剂的疗效和安全性，同时也为与其他治疗方案联合使用提供了更多可能。2023年ESMO大会公布了一项评估高选择性PARP-1抑制剂AZD5305联合ceralasertib用于既往接受PARP抑制剂治疗的铂敏感复发、高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的安全性和有效性的I期研究^[8]，研究包括剂量递增(Part A)和剂量扩展(Part B)两部分，预计将从北美、欧洲和亚太地区多个中心招募150例患者，相信未来该研究结果的发布，将进一步丰富PSR卵巢癌治疗布局。

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图5 AZD5305和ceralasertib作用机制

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图6 NCT02264678研究设计

总结

最大程度延长无铂间期，推迟复发和铂耐药的出现，是PSR卵巢癌获得长期生存的关键。无论BRCA突变状态如何，奥拉帕利维持治疗均可为PSR卵巢癌患者带来生存获益，是目前NCCN指南唯一推荐可用于PSR卵巢癌全人群维持治疗的PARP抑制剂。本次ESMO大会公布的C-PATROL真实世界研究取得了与临床研究一致的疗效和安全性，进一步验证了奥拉帕利在PSR卵巢癌患者中的卓越疗效。同时也期待PARP抑制剂再应用的研究结果早日披露，为PSR患者带来更多治疗选择。

参考文献

[1]. 中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组,中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会.铂敏感复发性卵巢癌诊治中国专家共识（2023年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(9)：935-942.
[2]. NCCN Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 2.2023
[3]. Poveda A, et al. Lancet Oncol. 2021;22(5):620-631.
[4]. Poveda A, et al. ASCO 2020. Abstract no.228.
[5]. F. Marmé, et al. Real-world data of olaparib maintenance therapy in patients with BRCA-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: Final results of the C-PATROL study. 2023ESMO 802P.
[6]. Poveda Velasco AM, et al. 2022 ESMO 531P.
[7]. Gao Q, et al. Clin Cancer Res. 2022;clincanres.3023.2021.
[8]. 张成勇,李玥,杨颖,等.PARP抑制剂联合应用抗肿瘤临床前研究进展[J].中国药房, 2022(012):033.
[9]. G.I. Shapiro, et al. Phase I study of ceralasertib (cerala) in combination with AZD5305 in patients (pts) with advanced/metastatic ovarian cancer (OC) previously treated with PARP inhibitors (PARPis). 2023 ESMO 821TiP.

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-hj

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