2023年ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会于当地时间10月20日~24日在西班牙马德里隆重召开。在消化道肿瘤领域，两项安罗替尼联合方案一线治疗消化道肿瘤的研究入选本次大会，分别为安罗替尼联合免疫一线治疗晚期食管鳞癌和安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤，不同的联合方案均显示出良好的疗效和安全性，在国际学术舞台上展示了中国学者的成果和智慧。值此ESMO盛会召开之际，本文对这两项研究进行解读，以飨读者。
一、安罗替尼联合免疫：去化疗靶免联合方案一线治疗食管鳞癌疗效卓越（ALTER-E003研究）
ALTER-E003研究结果更新：安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450，PD-L1抑制剂）一线治疗晚期食管鳞癌（ESCC）：一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究
1531P-Update results of anlotinib combined with TQB2450 (PD-L1 blockade) as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a single-arm, multicenter, open-label phase Ⅱ clinical trial
通讯作者：郑州大学第一附属医院 王峰
第一作者：安阳市肿瘤医院 洪永贵
研究背景
PD-1抑制剂联合化疗方案一线治疗晚期ESCC患者显示出良好的疗效，然而化疗方案的安全性仍然困扰着临床医生，因此，去化疗方案可能是一种极具潜力的治疗策略。既往研究已经证实PD-1抑制剂联合抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）二线治疗晚期ESCC显示出良好的疗效和可控的安全性。安罗替尼作为一种主要靶点为VEGFR 1-3、FGFR 1-4和PDGFR α/β的TKI，已展现出良好的抗肿瘤作用；贝莫苏拜单抗是正大天晴药业集团股份有限公司开发的一种新型PD-L1抑制剂，正在中国开展多项临床研究，涉及ESCC和其他实体肿瘤。安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期ESCC的有效性和安全性结果先后发表在2023 ASCO-GI（Abs 377）[1]和2023 ASCO（Abs 4041）[2]，更新的结果在此公布。
研究方法
研究计划纳入46例经组织病理学确诊的不可切除的局部晚期、复发性或转移性ESCC患者，且既往未接受过系统治疗。给予安罗替尼（12mg，po，qd，d1~14, q3w）+贝莫苏拜单抗（1200mg，iv，d1, q3w）进行治疗，主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为安全性、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。
研究结果
从2022年3月至2022年9月，共纳入了46例患者，中位年龄为67岁，男性占比67.4%，IVb期患者占比67.4%。截至2023年3月，最佳疗效结果显示，1例为完全缓解（CR），31例达到部分缓解（PR），11例疾病稳定（SD），3例不可评估（NE），如图1。初步的ORR为69.6%（95%CI: 54.2%~82.3%），DCR为93.5%（95%CI: 82.1%~98.6%）。截至2023年3月，9例患者出现疾病进展，初步中位PFS为9.92个月（95%CI: 8.26-11.58），如图2。在安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）主要为高血压（35%）、甲状腺功能亢进症（20%）、白细胞计数降低（17%）、甲状腺功能减退（17%）、乏力（13%）和中性粒细胞计数降低（13%）等，其中3级及以上TRAEs为高血压（7%）、低钠血症（4%）、白细胞计数降低（2%）、中性粒细胞计数降低（2%）、血小板计数降低（2%）、肠梗阻（2%）、咯血（2%）和牙痛（2%）。
图1. 可评估ESCC患者的肿瘤最佳缓解瀑布图（n=43）
图2. 46例ESCC患者PFS的Kaplan-Meier曲线
结论
初步研究结果表明，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期ESCC具有卓越的疗效和良好的安全性。
二、联合化疗：安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤疗效显著 (ALTER-G-001研究)
安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤的多队列、多中心、II期研究初步结果
1628P-Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: preliminary results from a multi-cohort, multi-center phase II trial (ALTER-G-001)
通讯作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊
第一作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 吴珺玮
研究背景
晚期消化道肿瘤包括结直肠癌（CRC）、食管鳞癌（ESCC）、胃癌（GC）和胰腺癌（PC）等，肝转移发生率较高，20%~50%[3-5]。此外，伴肝转移消化道肿瘤患者的预后较差，尚无有效的治疗选择，因此，临床需要更有效的治疗方案[6-8]。既往的研究已经表明安罗替尼联合化疗一线治疗晚期CRC和ESCC，尤其是伴肝转移的患者，具有令人鼓舞的抗肿瘤疗效和可耐受的安全性[9, 10]。安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤的疗效和安全性数据已公布在2023 ASCO和WCGIC，此次大会公布更新的结果[11, 12]。
研究方法
本研究计划纳入116例既往未经过系统治疗的伴不可切除肝转移消化道肿瘤患者，分成3个队列，队列A：CRC，队列B：ESCC，队列C：其他消化道肿瘤，包括GC、PC和胆道癌（BTC）等。分别采用RECIST 1.1和NCI CTCAE V5.0标准评价药物疗效和不良反应。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、肝转移灶转化率和安全性。研究设计如图3所示。
图3. ALTER-G-001研究设计
研究结果
截至2023年5月8日，研究共纳入74例患者（队列A 33例，队列B 3例，队列C 38例），中位年龄64岁（34-75岁），仅有肝转移的患者占比为59.5%（如表1）。诱导治疗后，8例（5例CRC，1例PC，1例GC，1例BTC）患者接受手术切除。
表1. 基线特征
队列A疗效评估数据：结直肠癌队列19例疗效可评估，最佳疗效分析中，11例为部分缓解（PR），8例为疾病稳定（SD），ORR为57.9%，DCR为100%（如图4）。
队列B疗效评估数据：食管鳞癌队列3例患者疗效可评估，最佳疗效分析均达到PR。
队列C疗效评估数据：其他消化道肿瘤队列28例疗效可评估，最佳疗效分析中，11例PR，13例SD，ORR为39.3%，DCR为85.7%；16例胰腺癌疗效可评估，7例PR，7例SD，ORR为43.8%，DCR为87.5%（如图4）。中位PFS尚未达到。
图4. 队列A、C疗效评估数据
安全性数据：共50例患者发生TEAEs，≥3级TEAEs发生率为28.4%，主要包括中性粒细胞减少（13.5%）、高血压（6.8%）和白细胞减少（5.4%）。最常见的TEAEs（≥6%）数据如表2所示。
表2. 最常见的TEAEs（≥6%）
研究结论
安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤尤其是胰腺癌患者具有显著的疗效和可控的安全性，可能为这部分患者群体提供了一种新的治疗策略。
总结
安罗替尼作为一种多靶点TKIs药物，可有效抑制血管新生促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物的递送，抑制肿瘤细胞增殖迁移并改善肿瘤微环境，在联合治疗中发挥协同增效的作用。ALTER-E003研究是去化疗的安罗替尼联合免疫方案一线治疗晚期食管鳞癌的探索性研究，初步的ORR为69.6%，中位PFS达9.92个月，同时3级及以上不良反应发生率较低。ALTER-G-001研究为安罗替尼联合化疗一线治疗伴不可切除肝转移消化道肿瘤，队列A（结直肠癌队列）ORR为57.9%，队列B（食管鳞癌队列）ORR为100%，队列C（其他消化道肿瘤队列）ORR为39.3%，其中胰腺癌患者ORR为43.8%，研究表明伴不可切除肝转移的消化道肿瘤尤其是胰腺癌患者可从安罗替尼联合化疗中获益，且安全性可控。安罗替尼联合免疫以及安罗替尼联合化疗的治疗方案均显示出了良好的疗效和可控的安全性，为相应类型的消化道肿瘤患者提供了一种新的治疗选择。
[1] Yang X, Meng X, Hong Y, et al. Anlotinib combined with TQB2450 (PD-L1 blockade) as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): A single-arm, multicenter, open-label phase II clinical trial. J Clin Oncol. 2023. 41: 377-377.
[2] Zhang Z, Meng X, Yang X, et al. Updated results of anlotinib combined with TQB2450 (PD-L1 blockade) as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): A single-arm, multicenter, open-label phase Ⅱ clinical trial. J Clin Oncol. 2023. 41: 4041-4041.
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[11] Zhou C, Zhang J, Wu J, et al. P-104 Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: Preliminary results from a multi-cohort, multi-center phase II trial (ALTER-G-001). Ann Oncol. 2023. 34: S50-S51.
[12] Zhou C, Wu J, Yan J, et al. Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for patients with gastrointestinal tumor with unresectable liver metastasis: Results from a multi-cohort, multicenter phase II trial (ALTER-G-001). Journal of Clinical OncologyJournal of Clinical OncologyJCO. 2023. 41(16_suppl): e16268-e16268.
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