2023年10月20日-24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙马德里盛大召开。作为全球最具影响力的学术交流平台之一，大会云集全球众多卓越研究者分享领域前沿进展。其中，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授牵头开展的CAPability-01研究以口头报告形式亮相，该研究旨在探索西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗治疗既往标准治疗失败的微卫星稳定型（MSS/pMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性。研究结果显示，两组患者总的18周无进展生存（PFS）率达到42.6%，其中三药组的18周PFS率高达66.7%，中位PFS 7.3个月，ORR 44.0%，安全可耐受，该模式或将重建mCRC治疗格局[1]。
【肿瘤资讯】特邀该研究主要研究者徐瑞华教授接受采访，分享该研究更多精彩内容。
中山大学肿瘤防治中心院长助理/内科主任
MD Anderson肿瘤中心博士
教育部青年长江学者
中国抗癌协会青年理事会副理事长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员
广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会青委会常委
主攻消化道肿瘤的内科治疗，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的省部级基金8项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。作为第一或通讯作者在JAMA Oncology、Cell Research、Annals of Oncology、Cancer Cell等杂志发表论文54篇，荣获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技一等奖、教育部科技进步奖一等奖等省部级奖项。曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会、中国临床肿瘤学会年会等会议做口头报告。
中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《Cancer Communications》主编，研究生教材 《肿瘤学》主编
以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单
以第一 完成人获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项
入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家
MSS/pMMR型mCRC患者无法从免疫治疗中获益，表观遗传联合方案或成为“解题密钥”
对于不可手术切除的mCRC患者，在接受标准治疗FOLFOX/FOLFIRI±靶向治疗进展后，生存期有限[2]。虽然免疫治疗的出现为微卫星不稳定型（MSI-H/dMMR）患者带来生存改善，但对于占比更高（95%）的微卫星稳定型（MSS/pMMR）患者，则无法从免疫单药治疗中获益[2]。为拓展免疫治疗适用人群，此前包括REGONIVO[3]、REGOTORI[4]、REGOMUNE[5]等多项研究尝试探索免疫联合抗血管方案对于MSS/pMMR患者的疗效，但结果难以令人满意。其中徐瑞华教授和王峰教授牵头的REGOTORI研究显示[4]，特瑞普利单抗+瑞戈非尼治疗标准治疗失败或不耐受的难治性mCRC患者仅取得了15.2%的ORR与2.1个月的中位PFS，中位OS为15.5个月。为进一步提高疗效，研究者在免疫联合抗血管的基础上，尝试更多联合治疗模式。
近年来，表观遗传药物与免疫检查点抑制剂组成的表观免疫方案成为肿瘤治疗中的热门探索方向。表观遗传药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺在促进抗肿瘤免疫微环境方面具有潜力，此前，HDACi西达本胺联合免疫的方案在NK/T细胞淋巴瘤显示出令人鼓舞的疗效与可控的安全性，而在一些实体肿瘤比如骨与软组织肉瘤、尿路上皮癌、黑色素瘤、肺癌等多个瘤种中初显疗效 [6-9]。
CAPability-01研究以西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗的模式探索在mCRC患者三线及以上治疗中的疗效和安全性，判断联合模式是否可带来进一步的表观免疫靶向协同增效作用。
CAPability-01研究收获亮眼表现，三药组患者耐受前提下疗效显著改善
CAPability-01研究是一项随机、开放、多中心、双臂、II期研究，初步探索西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗联合治疗的疗效和安全性，研究共纳入了48例标准治疗失败的MSS/pMMR型mCRC患者，在全国四个中心开展（中山大学肿瘤防治中心，浙江大学医学院附属第一医院，广西医科大学第一附属医院，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院），患者按1:1随机分配至西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药组与西达本胺+信迪利单抗的两药组，研究主要终点为接受治疗后第18周的PFS率，次要终点为OS, PFS, ORR, DCR, DOR及安全性。研究设计图如下：
图1. CAPability-01研究设计
两组患者基线状态如下表1所示，两组间患者基线特征基本平衡：
表1.两组患者基线状态
结果显示，两组患者总的18周PFS率达到42.6%。更值得关注的是，三药组具有显著提高的18周PFS率：66.7% vs. 17.4%。三药组的中位PFS更是长达7.3个月，远优于两药组的1.5个月。此外，三药组ORR达到44.0%，优于两药组的13.0%，三药组的患者疾病控制率（DCR）达到72.0%，同样优于两药组的39.1%。
图2. PFS K-M曲线
图3. 两组治疗方案缓解对比
常见的治疗后不良反应具体如下表所示，三药联合方案展示了良好的耐受性和可控的安全性。
表2. 治疗后出现的不良反应
西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的治疗策略在标准治疗失败后的MSS/pMMR的晚期转移性结直肠癌患者中观察到较好的有效性和安全性，该联合方案为此类患者提供了全新的治疗选择。
研究者说
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PD-1+贝伐珠单抗+西达本胺取得PFS新高，基础研究积累造就创新突破
徐瑞华教授：王峰教授代表我们团队报告了一项非常新颖的小样本随机对照研究。既往针对结直肠癌的免疫治疗主要针对MSI-H/dMMR患者，免疫治疗也仅针对此类患者获批了适应症。然而这部分患者占比仅为5%，95%的MSS/pMMR患者都无法从免疫治疗中获益。此前有研究者尝试免疫检查点抑制剂联合方案探索，虽然取得了一定疗效提高，但仍未达到理想状态，也未获批适应症。
我们团队在前期基础研究基础上，采用信迪利单抗+贝伐珠单抗+西达本胺与信迪利单抗+西达本胺分别设置队列，结果观察到三药组的显著疗效，中位PFS达到7.3个月，远优于两药组的1.5个月，同时也优于此前三线治疗方案的中位PFS，结果令人振奋。贝伐珠单抗是一种可以改变肿瘤微环境的药物，通过使肿瘤血管正常化、减轻肿瘤组织压力等方式调节微环境，但是此前免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗的探索并未取得成功。而西达本胺作为一种HDAC抑制剂，可以通过表观遗传调控促进免疫细胞应答。三种药物的联合，通过改变肿瘤微环境、改变肿瘤细胞抗原、免疫应答状态调节，最终起到了比较好的疗效。这项创新性研究结果是我们团队多年积累的体现。
III期临床研究CAPability-02正式启动，挑战mCRC二线治疗标准方案
徐瑞华教授：本次CAPability-01研究毕竟仅为小样本II期研究，在此取得的优异疗效之下，我们正在开展一项由研究者发起的III期临床研究CAPability-02，将三联方案作为试验组应用于mCRC的二线治疗，对照组则采用标准的FOLFIRI+贝伐珠单抗。目前该研究正在快速进行中，我们希望这项更大样本的III期研究可以证明该模式在mCRC中的真正价值。
如果该研究有幸取得阳性结果，将根本性地变革mCRC治疗策略，因此我们对CAPability-02寄予厚望。目前已有多个中心参与了本次研究，但作为一项研究者发起的研究，开展难度较大，我们希望过国内同行可以多多支持。
三联模式有望推广更广泛应用，期待更多临床探索成果
徐瑞华教授：当我观察到三联模式在最初几例患者中的疗效时，我便在思考该模式是否可适用于其他恶性肿瘤，甚至改变其他恶性肿瘤的治疗模式。虽然目前免疫检查点抑制剂已经在食管癌、胃癌、非小细胞肺癌等瘤种中建立了一线标准治疗模式，但我们有希望做出改变。期待更多相关研究结果的公布。
[1] Feng Wang, et al. A phase Ⅱ clinical trial of sintilimab plus chidamide combined with or without bevacizumab in patients with MSS/pMMRmetastatic colorectal cancer. 2023 ESMO. Abstract#556MO.
[2] CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）
[3] Shitara K, Hara H, Takahashi N, et al. Updated results from a phase Ib trial of regorafenib plus nivolumab in patients with advanced colorectal or gastric cancer (REGONIVO, EPOC1603)[J]. 2020.
[4] Wang F, He M M, Yao Y C, et al. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis[J]. Cell Reports Medicine, 2021, 2(9).
[5] Cousin S, Cantarel C, Guegan J P, et al. Regorafenib-avelumab combination in patients with microsatellite stable colorectal cancer (REGOMUNE): a single-arm, open-label, phase II trial[J]. Clinical Cancer Research, 2021, 27(8): 2139-2147.
[6] Dong M, Ning Z Q, Xing P Y, et al. Phase I study of chidamide (CS055/HBI-8000), a new histone deacetylase inhibitor, in patients with advanced solid tumors and lymphomas[J]. Cancer chemotherapy and pharmacology, 2012, 69: 1413-1422.
[7] Xing Zhang, et al. A phase II clinical trial of chidamide in combination with toripalimab in patients with advanced soft tissue sarcoma.2023 ASCO. Abstract #11566.
[8] Zhuowei Liu, et al. Phase 2 study of HDAC inhibitor tucidinostat in combination with anti-PD-1 antibody in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.2023 ASCO. Abstract #e16563.
[9] Gao Y, Huang H, Wang X, et al. Anti-PD-1 antibody (sintilimab) plus histone deacetylase inhibitor (chidamide) for the treatment of refractory or relapsed extranodal natural killer/T cell lymphoma, nasal type (r/r-ENKTL): Preliminary results from a prospective, multicenter, single-arm, phase Ib/II trial (SCENT)[J]. Blood, 2020, 136: 39-40.
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