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2023 ESMO丨再证不凡实力！持续缓解、全面生存获益——RATIONALE-305研究全人群数据震撼来袭

2023年10月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

替雷利珠单抗于2019年12月获国家药监局批准上市，截至目前，替雷利珠单抗在中国获批的适应症多达11项，是目前获批适应症数量最多的国产PD-1抑制剂，且已在欧盟获批食管鳞癌二线适应症，也是第一款成功“出海”的国产PD-1抑制剂。RATIONALE 305研究是一项替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的全球多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床试验，在2023 ESMO年会上，RATIONALE 305研究也公布了其最终分析的研究结果。

本期【肿瘤资讯】特邀该研究全球Leading PI，中山大学附属肿瘤医院院长、中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华教授对该研究进行深入解析与点评。

本期特邀专家—徐瑞华教授

徐瑞华教授

医学博士、中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长

华南肿瘤学国家重点实验室主任，教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《 Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编
以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单
以第一完成人获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项
入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家

Q1. 近年来，胃癌免疫治疗不断取得突破和进展，其中RATIONALE 305凭借其亮眼数据引发广泛关注。作为该研究的全球Leading PI，能否请您介绍一下RATIONALE 305研究的主要亮点？

徐瑞华教授：RATIONALE-305研究的主要亮点，我想可以包括以下三点：国际品质的标准、独具慧心的设计和光彩夺目的数据。

首先就国际品质的标准而言，RATIONALE-305研究是一项全球多中心 + 双盲安慰剂的随机对照研究设计，目标是支持替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期胃癌一线治疗方案在全球各个入组地区的注册和适应症获批。因此，对于研究本身和药物质量来讲，RATIONALE-305研究需要遵循不同国家药品监管机构的要求，用最高的临床研究要求打造最过硬的数据质量。

其二，是疾病本身，研究纳入了来自欧洲、美国、中国、日韩等13个国家和地区、141家中心的997例HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，胃癌的东西方诊疗和疾病的异质性较大，我们在选择入组人群和治疗方案时需要兼顾这些差异，保持差异因素间的平衡。所以说，RATIONALE-305研究是在国际最高监管要求下进行的，符合且考量了全球各入组地区诊疗差异的国际品质研究，在全世界均具有临床实践的指导意义。

独具慧心的设计主要体现在随机对照研究关键的分层因素选择上^[1]，研究纳入的人群充分考虑到了临床痛点，免疫治疗获益人群特征不清晰的问题，设置入组地域，腹膜转移、PD-L1表达及化疗方案四项分层因素，本次分析中，腹膜转移患者纳入比例高达44%，非常符合临床实际。化疗方案及维持治疗模式相对灵活，各地区研究者可基于当地的诊疗规范及临床常规实践，结合患者个体情况，选择不同的化疗方案及维持治疗模式。

光彩夺目的数据，我想登顶ESMO 口头报告（LBA80）就是最直接的体现。关键数据表现可谓可圈可点 ^[1,2]：

● 全面获益：无论是针对ITT人群还是PD-L1阳性人群，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗均可以显著延长患者的OS，PFS和DOR。重点关注的不同人群亚组和不同转移部位亚组分析都显示出与总人群一致的生存获益。因此，RATIONALE-305研究更广泛全面的验证了替雷利珠单抗在胃癌一线治疗的临床疗效和安全性。

● 持续缓解：替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可以延长患者的持续缓解时间，PD-L1阳性人群2年PFS率达到22.3%^[1]，出现缓解的患者中，接近40%的患者持续缓解超过2年。而此次披露的ITT人群数据中，替雷利珠单抗联合化疗组中2年PFS率为17.6%，2年缓解率达29.2%，均保持着较高比例。

● 良好的安全性：替雷利珠单抗联合化疗方案安全性可控。RATIONALE 305研究最终分析结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组无论是任何级别的治疗相关的不良事件（TRAE）还是≥3级TRAE的发生率均与安慰剂联合化疗组相当（97.0% vs 96.4%；53.8% vs 49.8%），上述数据提示，在不可切除、局部晚期或转移性GC/GEJC患者中，替雷利珠单抗联合化疗具有可控的安全性，未发现新的安全信号。

Q2. RATIONALE 305研究自2018年启动到2023年公布研究结果，中间经历了新冠疫情的巨大挑战以及Keynote 062和Attraction 4研究的折戟。能否请您分享一下您和全球研究者克服了哪些困难，在逆境中坚持完成全球性研究的心路历程？

徐瑞华教授：RATIONALE-305研究始于5年前，当时PD-1抑制剂在多个癌种中仍处于探索阶段，胃癌同样面临着相同的挑战，没有任何一项免疫检查点抑制剂相关的研究在一线披露结果。在RATIONALE 305研究设计之初，就考虑到了胃癌巨大的东西方差异以及极高的异质性，为了全面检测替雷利珠单抗在胃癌的疗效和安全性，此项研究开展之初就计划纳入全球多个中心，且设置为双盲随机，减少评估偏倚。同时，由于胃癌腹膜转移患者预后极差，而既往的化疗仍无法为腹膜转移患者带来较好的生存获益，因此，在分层因素中，我们加入了腹膜转移，希望通过这种提前预设的分组，更加明确替雷利珠单抗在腹膜转移患者中的疗效。

胃癌一线免疫治疗研究一直在曲折中前行，从开展初期的如火如荼，至2019年和2020年陆续出现的Keynote 062折戟、新冠疫情、Attraction 04失败以及Checkmate 649研究的成功，可谓跌宕起伏。我们中国研究者与全球研究者也一起克服了很多困难。为了使RATIONALE 305研究能顺利、客观、科学地反应研究结果，在研究开展过程中，我们召开了多次研究者会，也得到了众多国际同行和权威专家的大力支持，保障了研究的顺利开展。

最终，RATIONALE-305研究基于其全面、客观、科学的研究设计和其优异的研究结果，使替雷利珠单抗联合化疗成为晚期胃癌一线的标准治疗方案，为晚期胃癌患者带来了安全高效的新选择。

RATIONALE-305研究的成功也充分证明了百济神州不但能够开发出好药品，也具有实施全球战略，开展全球大型临床研究的能力。同时，优秀成果的获得更离不开研究者们为准确、客观、科学地把握研究方向，把控研究质量所做的努力。RATIONALE 305研究的成功将改变中国乃至全球晚期胃癌的临床实践，同时，也为中国研究者打造国际学术影响力，获得国际认可奠定了坚实的基础。

Q3. 在RATIONALE 305研究中，免疫治疗的长拖尾效应让我们看到了晚期胃癌慢病化的希望。请问您如何看待免疫治疗的长拖尾效应？您认为能否通过免疫治疗实现胃癌慢病化管理的目标？

徐瑞华教授：首先，我认为免疫治疗的长拖尾效应使得晚期胃癌的治疗变得更加有实际意义，既往的化疗方案虽然能一定程度上延长患者的生存，但对于生活质量的影响是极大的。免疫治疗一旦起效，其长期起效的特性，会使得部分患者可以在低治疗负担下实现高质量的生存。免疫治疗产生长拖尾效应的主要原因是免疫细胞的记忆功能。T淋巴细胞在清除癌细胞的同时，一部分细胞会发育为记忆性T淋巴细胞，当肿瘤复发、转移时，这些记忆性T淋巴细胞就会识别并杀伤肿瘤细胞。因此，很多患者在接受免疫治疗一段时间后，即使停药也不会复发，达到了长期控制肿瘤复发转移的效果。

2023年 ASCO GI大会上公布的RATIONALE-305 PD-L1阳性人群数据以及本次大会公布的全人群研究结果均显示，使用替雷利珠单抗联合化疗出现缓解的患者中均有较大比例的患者可以持续缓解超过2年以上，远高于化疗，尤其是在PD-L1阳性人群中，接近40%的患者持续缓解达到28个月。

RATIONALE-305研究中，使用替雷利珠单抗联合化疗显示出的更高比例、更持久的长拖尾效应可能是由于Fc段改造，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，从而保持了T细胞的杀伤作用，使替雷利珠单抗可以为患者带来持续的肿瘤缓解。

随着胃癌精准诊疗水平的提升，晚期胃癌整体五年生存率将得到改善，尤其从RATIONALE-305研究中，我们看到免疫治疗的长拖尾效应让更多晚期胃癌患者实现了慢病化。在已公布数据中，对替雷利珠单抗联合治疗响应的PD-L1阳性患者40%以上可持续缓解超过两年。如何帮助患者实现响应并让更多患者持续缓解，是慢病化管理的第一步，相信在免疫治疗时代，通过多学科规范化诊疗，有望实现胃癌慢病化管理这一宏大的目标！

参考文献

1. Markus H, et al. Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC).2023 ASCO GI.Abstract 286.

2.Rui-Hua Xu, et al.Tislelizumab (TIS) Plus Chemotherapy (Chemo) vs Placebo (PBO) Plus Chemo as First-line (1L) Treatment of Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (GC/GEJC): Final Analysis Results of the RATIONALE-305 Study.2023 ESMO.Abstract LBA80.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC