随着癌症治疗手段的不断进步，肿瘤已经不再是“不治之症”，相当部分的肿瘤可以通过靶向药物、介入微创和化疗等方法控制甚至痊愈。治疗的过程中如何让肿瘤患者维持原有的生活工作质量是未来肿瘤辅助治疗的重点。
据统计，2/3的晚期恶性肿瘤患者会发生疼痛，而治疗后仍有1/3的患者疼痛未得到有效控制1。疼痛及相关症状会影响癌症治疗期间和治疗后的生活质量（QoL）2,3,4,5，而疼痛本身也与多种恶性肿瘤较短的生存期有关6。
阿片类药物是目前癌痛治疗中最常使用镇痛药物，但其副作用、耐药性等问题为治疗增加了难度。而更好的理解阿片类药物在疼痛和肿瘤发展中的作用，并选择合适的给药方式，对于科学管理癌痛、提高患者生活质量、延长生存期具有重要意义。
本文回顾两篇相关文献，一篇发表在Pain（IF 7.9）讨论阿片类药物对于癌症进展和转移的潜在影响；一篇发表在Neuromodulation(IF6.6)，证实通过改变吗啡给药方式，即鞘内给药技术（IDDS），可降低全身性吗啡使用剂量。鞘内给药可作为癌痛治疗更安全有效的技术手段。
背景介绍
疼痛、阿片类药物治疗、癌症进展和生存期之间的交叉关系非常复杂，理清其关系对于癌症治疗有着重要意义。阿片类药物是治疗癌性疼痛的常见药物，大多数情况下使用安全有效。然而，阿片类药物也有不可避免的副作用，包括便秘、恶心、镇静、心血管不稳定、呼吸抑制、中枢神经系统毒性、痛觉过敏、耐受性和阿片类药物使用障碍。8另一方面，人们对疼痛和阿片类药物对癌症生长的潜在副作用的认识较少。本文回顾了有关阿片类药物治疗、癌症疾病进展和患者生存期的证据，以提高对吗啡治疗癌痛的相关认知，更好解决癌痛缓解及癌症患者生存问题。
阿片类药物的镇痛作用是通过中枢神经系统中的μ-阿片类受体 （MORs）介导的。 内皮细胞和肿瘤组织中也存在外周MORs9，如前列腺癌和肺癌。10,11,12,13 临床前研究表明，阿片类药物通过刺激内皮细胞的增殖和迁移，以及分别激活蛋白激酶B（Akt）和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，来促进血管生成 (图1)。14,15,16 除了促进肿瘤血管生成，长期吗啡治疗还会刺激淋巴管生成，激活肥大细胞，促进肿瘤生长和转移，影响乳腺癌小鼠模型中的生存期 17,9,18并具有免疫抑制作用。19,20 此外，MORs和受体酪氨酸激酶在晚期肺癌中的表达和共定位可能在癌症的生长和扩散中发挥作用。11,21
证据说明
临床前研究提供了强有力的证据，表明在几种不同恶性肿瘤的动物模型中，阿片类药物可以激活在内皮细胞和肿瘤上的外周MORs，通过多种不同的机制促进肿瘤进展。这些机制包括信号转导，转录激活因子3（STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶、Akt等信号通路，一氧化氮合成，环氧合酶（COX）-2激活，前列腺素E2的生成，交叉激活表皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）, P物质释放和肥大细胞的激活。9,12,15,16,22,23,24
我们近期研究发现，吗啡可以诱导镰状细胞病小鼠视网膜新生血管，进一步验证了吗啡可通过共同激活VEGFR2，经炎症细胞因子和STAT3通路刺激内皮MOR的表达，促进血管生成。15 大多数癌症中均存在剧烈炎症以及VEGFR2和STAT3信号通路的激活。更重要的是，阿片类药物可通过MORs在肺癌的上皮间质转化中发挥重要作用，这是癌症进展的关键过程。25最近的临床研究也提示，这些机制可能在癌症进展和痛觉反馈中起到关键作用 (图1)。
疼痛也会增加内源性阿片类药物（如内啡肽）水平，并导致显著的免疫抑制。19,20 因此，即使在没有接受阿片类药物治疗的患者中，内源性阿片类药物水平的升高也可能激活外周MORs，并交叉激活影响肿瘤进展的信号通路。手术后疼痛控制不足的患者也会出现明显的免疫抑制。20这些机制可能影响癌痛患者的预后。3,5,6,26
一些证据表明，疼痛、全身阿片类药物暴露和阿片类受体活性可能影响癌症进展。在早期癌症（主要是那些手术治疗的癌症）中，一些回顾性研究报道了在全身阿片类药物使用期间进行癌症手术后的癌症高复发率和高转移率，27但其他研究并没有发现这种联系。28采用多种方式输注阿片类药物，从而减少剂量使用，是目前所学术界追求和讨论的焦点。
图1 机理分析
图1。癌症中阿片类药物活性的机制。临床前和临床研究表明，吗啡和/或MOR刺激了多种信号通路和细胞效应，从而导致癌症的进展和转移（左侧） 。MOR直接或间接通过共活化生长因子-受体酪氨酸激酶（如VEGFR2、EGFR和PDGFRb）激活内皮细胞和/或肿瘤细胞中的MAPK/ERK、Stat3和PKB/Akt信号通路，刺激有丝分裂和促进细胞生存。 同时，吗啡通过MOR招募p115 Rho GEF后，通过Rho/ROCK通路激活S1P3R，导致血管通透性增加。吗啡抑制NK细胞和肥大细胞的激活，进一步消除了抗肿瘤保护性作用，同时释放促癌细胞因子和神经肽，如P物质。此外，刺激COX2会导致PGE2的形成，它具有促血管生成和前伤害感受活性，可能增加疼痛。吗啡/阿片类药物诱导的细胞效应和信号通路共同导致内皮细胞和肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和EMT、免疫抑制和血管通透性增加，这对肿瘤细胞的浸润和转移至关重要，从而促进肿瘤的进展和转移。虽然大多数强大的证据是来自人类肿瘤和内皮细胞和小鼠模型的癌症和转移，最新的临床研究（主要是回顾）显示了这些信号通路和/或细胞的激活在肺癌、前列腺癌和胰腺癌中会导致癌症进展和更短的生存期。相反，吗啡/阿片类药物通过调节内皮细胞和/或肿瘤细胞中的HIF1a、p38 MAPK、VEGF、MMPs和TIMPs 的抗肿瘤作用，可抑制小鼠的癌症进展。然而，唯一的一项临床研究未能复制对基质金属蛋白酶的临床前观察。COX2，环氧合酶2；EGFR，表皮生长因子受体；ERK，细胞外信号调节激酶；GEF，鸟嘌呤核苷酸交换因子；GPCR，G蛋白偶联受体；HIF1a，缺氧诱导因子1α； MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MOR，阿片类受体；NK细胞，自然杀伤细胞；NO，一氧化氮；PDGFR ,血小板衍生生长因子；PGE2，前列腺素E2；ROCK, Rho相关蛋白激酶；RTK，受体酪氨酸激酶；S1P3R，鞘氨醇1磷酸受体3；Stat3，信号传导蛋白和转录激活因子3；TIMP，金属蛋白酶组织抑制剂；VEGF，血管内皮生长因子；VEGFR2，血管内皮生长因子受体2。
理论讨论
已有众多证据表明，疼痛、全身阿片类药物暴露和阿片类受体活性可能与不良癌症结局相关。在早期癌症中（主要指可接受潜在手术治疗的癌症），一些回顾性研究报道了术中全身阿片类药物使用可能导致更高的癌症复发和转移发生率27，但其他研究并没有发现这种联系28。采用多模式镇痛方式减少全身阿片类药物使用，被认为是一种潜在的减少癌症复发的方法，包括使用非甾体抗炎药物或COX-2抑制剂（如塞来昔布）。29,30 塞来昔布轻微降低了肿瘤手术中围手术期环氧合酶活性，并降低了术后疼痛评分。31 同时，与吗啡相比，塞来昔布改善了吗啡的促血管生成作用，同时减少了痛觉过敏。14 右美托咪定已成功被纳入旨在减少围手术期阿片类药物消耗的方案。最近对动物和人类的两项研究表明，该药物可诱导口腔鳞癌细胞和胶质母细胞瘤的细胞凋亡，并在癌症手术中具有显著的抗炎作用，这可能会抵消炎症在癌症进展中的负面影响。23,34 氯胺酮和加巴喷丁类可以影响癌细胞的存活、增殖和转移活动，以及免疫系统的调节。此外，也有人认为在晚期非小细胞肺癌中，慢性疼痛与较大的阿片类药物需求和较短的生存期相关。36 然而，该回顾性临床研究中其使用了一些其他的止痛剂来治疗癌痛，因此很难确定疼痛或阿片类药物治疗是否影响癌症患者生存。一些前瞻性研究表明，减少全身阿片类药物暴露可能提高晚期癌症的生存率；例如，胰腺癌中腹腔神经丛阻滞37以及通过鞘内泵注射阿片类药物。
很多药品的使用，还处在研究和讨论阶段，同时给药方式的改变，也能够起到减少全身吗啡作用的目的。在鞘内镇痛技术普及早期，2002年由美国约翰霍普金斯等医院参与的多中心对照研究中发现与传统的口服等全身应用镇痛药物相比，鞘内应用镇痛药物患者不仅生活质量明显提高，而且明显延长了患者存活时间（图2）。本文回顾的2022年Pain发表的以上研究表明，除了鞘内镇痛效果更好，改善患者饮食等生活质量外，阿片类镇痛药物的精准应用、剂量更小可能也会放慢肿瘤的生长扩散速度，从而延长生存期。
图2 鞘内镇痛的早期多中心研究中生存率曲线结果示意图（IDDS蓝色曲线为鞘内镇痛的肿瘤患者不同天数存活率，红色为对照的传统口服等全身应用镇痛药物肿瘤患者不同天数生存率，可见蓝色曲线高于红色曲线。Journal of Clinical Oncology, 2002， 20（19）: pp 4040-4049）
下面我们来讨论第二篇文献。
背景介绍
晚期癌症患者的疼痛非常常见且较难控制，癌痛发生占总体患者的三分之二，超过一半的转移性癌症患者患有中度或重度疼痛38。充分的疼痛控制是患者和家属最优先的需求之一。在晚期癌症姑息治疗患者中，71%的患者认为疼痛是最优先需解决的症状39。世界卫生组织曾提出成人癌症疼痛治疗的三阶梯药物指导，即依次采用非阿片类辅助药物、弱阿片类和强阿片类药物40 。尽管如此，大部分患者的癌症疼痛治疗仍然不足。即使在发达国家，40%以上的患者也通常表示治疗不足 41。对于难治性癌症疼痛患者，介入治疗方式现在被认为是癌痛治疗的“第四阶梯 ” 42。 值得注意的是，第四阶梯疗法不作为前三阶梯疗法治疗无效后的补救措施，不必拘泥于阿片剂量的大小进行使用，越早介入获益越多。
研究方法
该研究采用回顾性病历研究，在鞘内泵植入后30 天进行随访。患者均为植入鞘内泵的癌症疼痛患者（n = 173），其中93.6%患有 IV期疾病。患者均使用全身性阿片类药物，包括口服、透皮和肠外给药的阿片类药物，计算每日口服吗啡当量（OME）。植入鞘内泵时停用全身性阿片类药物，无需逐步减量。
结果讨论
患者的平均日治疗剂量从使用鞘内阿片类药物前的 305 mg大幅降至使用鞘内阿片类药物后的 19 mg （p < 0.0001），降幅为93.7%。植入鞘内泵后，82.6% 的患者完全停用全身性阿片类药物，11.0% 的患者每天使用剂量 < 100 mg （表1）。所有在鞘内阿片类药物后使用全身性阿片类药物的患者，其剂量水平均低于使用鞘内阿片类药物前。（图2）
图2 IDDS植入前后OME使用情况比较
结论
该研究为目前应用IDDS治疗中晚期癌症患者难治性癌痛的最大规模队列研究。结果显示，IDDS植入与30天内全身阿片类药物使用减少显著相关，绝大多数患者可完全停止使用全身阿片类药物；而继续全身使用阿片类药物的患者与植入IDDS前相比，使用的剂量也明显较低（降幅高达93.8%）。
综上所述，鞘内药物输注技术（IDDS）可通过减少全身性吗啡使用剂量，降低阿片类药物对肿瘤生长和转移的促进作用，同时更精准有效的控制疼痛，从而提高肿瘤患者生活质量，延长生存周期。
医院介绍
上海长海医院，又名海军军医大学第一附属医院，经过70多年的建设发展，已成为一所学科门类齐全、综合实力强劲的现代化大型综合性三级甲等部队医院。医院下辖62个临床科室，展开床位2700余张。在烧创伤救治、消化系统疾病诊治、泌尿系统疾病诊治和中西医结合治疗肿瘤等方面，具有领先水平和雄厚临床综合实力。长海医院疼痛治疗科具有多年的肿瘤癌痛相关治疗经验，并于每周一下午开放“肿瘤癌痛与输液港”特色门诊，致力于为肿瘤患者提供平台支持。
专家介绍
上海长海医院疼痛治疗科学科带头人
上海市医学会疼痛学分会委员
中华医学会麻醉分会区域学组委员
专业擅长：多模式处理肿瘤癌痛，颈肩腰痛，肩膝髋关节疼痛，顽固性神经疼痛等
[1] van den Beuken-van Everdingen MH, Hochstenbach LM, Joosten EA,Tjan-Heijnen VC, Janssen DJ. Update on prevalence of pain in patients with cancer: systematic review and meta-analysis. J Pain Symptom Manage 2016;51:1070–90.
[2] Breivik H, Cherny B, Collett F, de Conno F, Filbet M, Foubert AJ, Cohen R,Dow L. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence,treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 2009;20:1420–33.
[3] Montazeri A. Quality of life data as prognostic indicators of survival in cancer patients: an overview of the literature from 1982 to 2008. Health Qual Life Outcomes 2008;7:102.
[4] Posternak V, Dunn LB, Dhruva A, Paul SM, Luce J, Mastick J, Levine JD,Aouizerat BE, Hammer M, Wright F, Miaskowski C. Differences in demographic, clinical, and symptom characteristics and quality of life outcomes among oncology patients with different types of pain. PAIN 2016;157:892–900.
[5] Trajkovic-Vidakovic M, de Graeff A, Voest EE, Teunissen SC. Symptoms tell it all: a systematic review of the value of symptom assessment to predict survival in advanced cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 2012;84:130–48.
[6] Zylla D, Steele G, Gupta P. A systematic review of the impact of pain on overall survival in patients with cancer. Support Care Cancer 2017;25: 1687–98.March 2020·Volume 161·Number 3 www.painjournalonline.com 501 Downloaded
[7] Connor SR, Pyenson B, Fitch K, Spence C, Iwasaki K. Comparing hospice and non-hospice patient survival among patients who die within a three-year window. J Pain Symptom Manage 2007;33:238–46.
[8] Paice JA, Portenoy R, Lacchetti C, Campbell T, Cheville A, Citron M,Constine LS, Cooper A, Glare P, Keefe F, Koyyalagunta L, Levy M,Miaskowski C, Otis-Green S, Sloan P, Bruera E. Management of chronic pain in survivors of adult cancers: American society of clinical oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2016;34:3325–45.
[9] Kshirsagar S, Gupta K, Chang L, Schwartz R, Law PY, Yee D, Hebbel RP.Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-promotion signaling and promotes breast tumor growth.Cancer Res 2002;62:4491–8.
[10] Fujioka N, Nguyen J, Chen C, Li Y, Pasrija T, Niehans G, Johnson KN,Gupta V, Kratzke RA, Gupta K. Morphine-induced epidermal growth factor pathway activation in non-small cell lung cancer. Anesth Analg 2011;113:1353–64.
[11] Madar I, Bencherif B, Bencherif B, Lever J, Heitmiller RF, Yang SC, BrockM, Brahmer J, Ravert H, Dannals R, Frost JJ. Imaging delta- and muopioid receptors by PET in lung carcinoma patients. J NuclMed 2007;48:207–13.
[12] Mathew B, Lennon FE, Siegler J, Mirzapoiazova T, Mambetsariev N,Sammani S, Gerhold LM, LaRiviere PJ, Chen CT, Garcia JG, Salgia R,Moss J, Singleton PA. The novel role of the mu opioid receptor in lung cancer progression: a laboratory investigation. Anes Analg 2011;112:558–67.
[13] Singleton PA, Lingen MW, Fekete MJ, Garcia JG, Moss J.Methylnaltrexone inhibits opiate and VEGF-induced angiogenesis: role
of receptor transactivation. Microvasc Res 2006;72:3–11.
[14] Farooqui M, Li Y, Rogers T, Poonawala T, Griffin RJ, Song CW, Gupta K.COX-2 inhibitor celecoxib prevents chronic morphine-induced promotion of angiogenesis, tumor growth, metastasis and mortality, without compromising analgesia. Br J Cancer 2007;97:1523–31.
[15] Gupta K, Chen C, Lutty G, Hebbel RP. Morphine promotes neovascularizing retinopathy in transgenic sickle mice. Blood Adv 2019;3:1073–83.
[16] Lennon FE, Mirzapoiazova T, Mambetsariev B, Salgia R, Moss J,Singleton PA. Overexpression of the m-opioid receptor in human nonsmall cell lung cancer promotes Akt and mTOR activation, tumor growth,and metastasis. Anesthesiol 2012;116:857–67.
[17] Bimonte S, Barbieri A, Rea D, Palma G, Luciano A, Cuomo A, Arra C, Izzo F. Morphine promotes tumor angiogenesis and increases breast cancer progression. BioMed Res Int 2015;2015:1–8.
[18] Nguyen J, Luk K, Vang D, Soto W, Vincent L, Robiner S, Saavedra R, Li Y, Gupta P, Gupta K. Morphine stimulates cancer progression and mast cell activation and impairs survival in transgenic mice with breast cancer. Br J Anaesth 2014;113:i4–13.
[19] Plein LM, Rittner HL. Opioids and the immune system-friend or foe. Br J Pharmacol 2017;175:271725.
[20] Wang RD, Zhu Y, Ge YS, Xu GL, Jia WD. Perioperative analgesia with parecoxib sodium improves postoperative pain and immune function in patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma. J Eval Clin Prac 2019. doi: 10.1111/jep.13256. [Epub ahead of print].
[21] Singleton PA, Mirzapoiazova T, Hasina R, Salgia R, Moss J. Increased mu-opioid receptor expression in metastatic lung cancer. Br J Anaesth 2014;113:103–08.
[22] Chen C, Farooqui M, Gupta K. Morphine stimulates vascular endothelial growth factor-like signaling in mouse retinal endothelial cells. Curr Neurovasc Res 2006;3:171–80.
[23] Dong W, Chen MH, Yang YH, Zhang X, Huang MJ, Yang XJ, Wang HZ.The effect of dexmedetomidine on expressions of inflammatory factors in patients with radical resection of gastric cancer. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017;21:3510–5.
[24] He G, Li LI, Guan E,Chen J, Qin YI, Xie Y. Fentanyl inhibits the progression of human gastric carcinoma MGC-803 cells by modulating NF-kappaBdependent gene expression in vivo. Onc Lett 2016;12:563–71.
[25] Lennon FE, Mirzapoiazova T, Mambetsariev B, Poroyko VA, Salgia R,Moss J, Singleton PA. The Mu opioid receptor promotes opioid and growth factor-induced proliferation, migration and Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) in human lung cancer. PLoS One 2014;9:e91577.
[26] Quinten C, Coens C, Mauer M, Comte S, Sprangers MA, Cleeland C,Osoba D, Bjordal K, Bottomley A. Baseline quality of life as a prognostic indicator of survival: a meta-analysis of individual patient data from EORTC clinical trials. Lancet Oncol 2009;10:865–71.
[27] Du KN, Feng L, Newhouse A, Mehta J, Lasala J, Mena GE, HofstetterWL, Cata JP. Effects of intraoperative opioid use on recurrence-free and overall survival in patients with esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Anesth Analg 2018;127:210–16.
[28] Cata JP, Gottumukkala V, Thakar D, Keerty D, Gebhardt R, Liu DD.Effects of postoperative epidural analgesia on recurrence-free and overall survival in patients with nonsmall cell lung cancer. J Clin Anesth 2014;26:317–23.
[29] Forget P, Machiels JP, Coulie PG, Berliere M, Poncelet AJ, Tombal B,Stainier A, Legrand C, Canon JL, Kremer Y, De Kock M. Neutrophil:lymphocyte ratio and intraoperative use of ketorolac or diclofenac are prognostic factors in different cohorts of patients undergoing breast, lung,and kidney cancer surgery. Ann Surg Oncol 2013;20:650–60.
[30] Forget P, Vandenhende J, Berliere M, Machiels JP, Nussbaum B,Legrand C, De Kock M. Do intraoperative analgesics influence breast cancer recurrence after mastectomy? A retrospective analysis. Anesth Analg 2010;110:1630–5.
[31] Hiller JG, Sampurno S,Millen R, Kuruvilla N, Ho KM, Ramsay R, Riedel B.Impact of celecoxib on inflammation during cancer surgery: a randomized clinical trial. Can J Anaesth 2017;64:497–505.
[32] Cata JP, Singh V, Lee BM, Villarreal J, Mehran JR, Yu J, Gottumukkala V,Lavon H, Ben-Eliyahu S. Intraoperative use of dexmedetomidine is associated with decreased overall survival after lung cancer surgery.J Anaesthesiol Clin Pharmacol 2017;33:317–3.
[33] Lavon H, Matzner P, Benbenishty A, Sorski L, Rossene E, Haldar R, ElbazE, Cata JP, Gottumukkala V, Ben-Eliyahu S. Dexmedetomidine promotes metastasis in rodent models of breast, lung, and colon cancers. Br J Anaesth 2018;120:188–96.
[34] Uchida S, Kobayashi K, Ohno S, Sakagami H, Kohase H, Nagasaka H.Induction of non-apoptotic cell death by adrenergic agonists in human oral squamous cell carcinoma cell lines. Anticancer Res 2019;39:3519–29.
[35] Missair A, Cata JP, Votta-Velis G, Johnson M, Borgeat A, Tiouririne M,Gottumukkala V, Buggy D, Vallejo R, Marrero EB, Sessler D,Huntoon MA,Andres J, Casasola OL. Impact of perioperative pain management on cancer recurrence: an ASRA/ESRA special article. Reg Anesth Pain Med 2019;44:13–28.
[36] Zylla D, Kuskowski MA, Gupta K, Gupta P. Association of opioid requirement and cancer pain with survival in advanced non-small cell lung cancer. Br J Anaesth 2014;113:i109–16.
[37] Lillemoe KD, Cameron JL, Kaufman HS, Yeo CJ, Pitt HA, Sauter PK.Chemical splanchnicectomy in patients with unresectable pancreatic cancer. A prospective randomized trial. Ann Surg 1993;217:447–7.
[38] van den Beuken-vas EM, Hochstenbach L, Joosten E, Tjan-Heijnen V, Janssen D.Update on prevalence of pain in patients with Cancer: systematic review and meta-analysis. J Pain Symptom Manage 2016;51:1070–1090.e9.
[39] Strömgren AS, Sjogren P, Goldschmidt D, Petersen M, Pedersen L, Groenvold M.Symptom priority and course of symptomatology in specialized palliative care.J Pain Symptom Manage 2006;31:199–206.
[40] World Health Organization. WHO Pain Relief Ladder for cancer pain relief. www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/.
[41] Foley KM. How well is cancer pain treated? Palliat Med 2011;25:398–401.
[42] Miguel R. Interventional treatment of cancer pain: the fourth step in the World Health Organization analgesic ladder? Cancer Control 2000;7:149–156.
[43] Centers for Medicare and Medicaid Services. Opioid oral morphine milligram equivalent (MME) conversion factors. 2018. https://www.cms.gov/Medicare/Prescription-Drug-Coverage/PrescriptionDrugCovContra/Downloads/Oral-MMECFs-vFeb-2018.pdf.
[44] Deer TR, Pope JE, Hayek SM et al. The Polyanalgesic consensus conference(PACC): recommendations on Intrathecal drug infusion systems best practices and guidelines. Neuromodulation 2017;20:96–132.
[45] Krames ES. Intraspinal opioid therapy for chronic nonmalignant pain: current practice and clinical guidelines. J Pain Symptom Manage 1996;11:333–352.
[46] Deer TR, Pope JE, Hayek SM et al. The Polyanalgesic consensus conference (PACC): recommendations for intrathecal drug delivery: guidance for improving safety and mitigating risks. Neuromodulation 2017;20:155–176.
[47] Sindt et al, Neuromodulation. 2020; 23(7):978-983
苏公网安备 32059002004080号
