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真实世界中采用芦比替定用于小细胞肺癌二级及以上的治疗结局

2023年10月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者预后较差，尽管一线依托泊苷联合铂化疗有较高的有效率，但很快会出现疾病进展。目前，拓扑替康、伊立替康是SCLC后线标准化疗药物。然而，这些药物有效率较低，且不良反应较为严重，因此亟需开发新的有效治疗药物。近年来，一些新兴药物逐渐证实了其在SCLC中的治疗作用，尤其是芦比替定，已在临床研究和真实世界中多次证实其卓越疗效和安全性，有望挑战拓扑替康等传统化疗药物在SCLC二线治疗中的首选地位。此次由海南博鳌恒大国际医院栾天燕教授带来2例中国SCLC患者二线及以上使用芦比替定的临床案例，总结并分享了先行经验。

专家介绍

栾天燕教授

主任医师

肿瘤学博士主任医师硕士研究生导师
海南省高层次引进人才
肿瘤内科副主任
健康体检中心主任
临床研究机构办公室主任

芦比替定简介

芦比替定（Lurbinectedin或PM01183）是一种烷基化药物，可共价结合DNA小沟中的鸟嘌呤残基，形成加合物，加合物可导致双链DNA断裂，破坏DNA-蛋白质相互作用和RNA转录，进而导致DNA修复障碍和细胞周期紊乱，以及细胞增殖停滞或死亡^[1]。除了直接作用于肿瘤细胞，芦比替定还可调节肿瘤微环境，通过诱导肿瘤相关巨噬细胞凋亡，抑制肿瘤生长因子CXCL8的产生等机制发挥抗肿瘤作用^[2]；还可与抗PD-1或抗CTLA-4治疗发挥协同作用，以CD4/CD8+ T细胞依赖的方式治疗肿瘤^[1]。2020年6月，美国FDA批准芦比替定用于一线含铂化疗后失败的SCLC患者。2023年6月，国家药品监督管理局已受理芦比替定的上市申请，用于治疗含铂化疗中或化疗后疾病进展的转移性SCLC成人患者。此前，该产品已被纳入优先审评品种名单。此外，该产品已作为临床急需药品落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构，并通过香港地区"指定患者药物使用计划"服务于中国患者。

芦比替定二线治疗SCLC的既往研究数据

一项II期单臂篮子研究（NCT02454972）显示，芦比替定二线治疗37例复发性SCLC患者客观反应率（ORR）为35.2%，疾病控制率（DCR）为68.6%，中位无进展生存期（PFS）为3.5个月，中位总生存期（OS）为9.3个月。芦比替定不良反应（AE）总体可接受，主要3级以上AE为血液学毒性，3/4级中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为46%和7%^[3]。有趣的是，作为SCLC二线治疗标杆的拓扑替康疗效相对更差，ORR为24.3%，中位PFS为3.1个月，中位OS为5.8个月；而安全性更差，3/4级中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为88.5%和57.6%^[4]。与既往研究数据对比，芦比替定用于SCLC二线治疗疗效可能不劣于或优于拓扑替康标准治疗，而安全性更好。值得注意的是，该数据对比为非头对头比较，直接对比结果需要谨慎解读。

在2022年ASCO和CSCO会议上，来自吉林省肿瘤医院的程颖教授团队报告了芦比替定用于中国患者的I期临床研究结果：芦比替定二线治疗中国SCLC患者疗效显著，ORR可达45.5%，中位PFS时间5.6月，中位OS可以达到11个月。此研究证实芦比替定在中国人群中也有良好的疗效，基于此研究，芦比替定被2023中国CSCO指南推荐为SCLC的二线治疗用药。

NCCN指南推荐对无化疗间隔（CTFI）超过6个月的复发性SCLC进行一线治疗方案再挑战。在上述II期单臂篮子研究中，共有20例患者在一线化疗后CTFI超过6个月，这些患者接受芦比替定作为二线治疗的ORR为60.0%，DCR为95%，中位PFS和OS分别达到了4.6和16.2个月。与之相对，在GFPC 13-01 III期随机对照研究中，选择一线方案再挑战和拓扑替康用于CTFI超过6个月复发性SCLC的ORR分别为45%和25%，中位PFS分别为4.7和2.7个月，中位OS分别为7.5和7.4个月^[5]。由此可发现，在一线化疗后CTFI超过6个月的复发性SCLC患者中，芦比替定或可作为一线治疗方案治疗再挑战的替代选择。

中国患者真实世界数据

海南博鳌恒大国际医院共带来了29例使用芦比替定作为SCLC二线及以上治疗的真实世界数据，其中包括2例非小细胞肺癌靶向治疗后出现SCLC转化的患者；26例（89%）患者使用芦比替定作为三线及以上治疗，23例（79.4%）患者既往曾使用免疫治疗，7例（24.2%）患者在芦比替定治疗过程中出现药物减量。

表1. 芦比替定中国真实世界队列患者基线特征

在22例可评估疗效的患者中，8例患者获得部分缓解（PR），4例患者病情稳定（SD），ORR为36.3%，DCR为54.5%，数值上与既往I/II期临床研究相近。考虑到海南博鳌恒大国际医院队列中患者多数使用芦比替定作为三线及以上治疗，仍能获得此疗效数据更是难能可贵。安全性方面，本队列中芦比替定主要AE仍为血液学毒性，3/4级中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为35.7%和13%，与既往芦比替定相关研究数据相近，优于拓扑替康既往数据。总体而言，在本队列中，尽管多数患者使用芦比替定作为三线及以上治疗，ORR仍能超过35%，证实了芦比替定治疗SCLC的有效性；安全性总体可控，耐受性优于拓扑替康治疗既往队列。

表2. 芦比替定中国真实世界队列疗效数据

表3. 芦比替定中国真实世界队列不良反应情况

典型病例一

患者男，60岁。于2015年确诊局限期SCLC，接受规范治疗。2018年肿瘤出现复发转移，经四线系统治疗后病情仍持续进展。2022-10-10给予第1周期芦比替定3.2 mg/m2 化疗，治疗前患者ECOG体能状态评分为1分，化疗后48小时给予长效G-CSF预防性升白治疗。治疗后患者肺部病灶缩小，仅有轻度胃肠道反应和乏力，后续监测血常规，中性粒细胞维持正常，但发生2度血小板减低，予TPO×6天治疗后恢复。2022-11-4给予第2周期芦比替定治疗，并予长效G-CSF和艾曲波帕预防骨髓抑制，化疗后监测血象正常。此后患者继续应用芦比替定2周期。

图1. 患者1#在1周期芦比替定治疗前后CT影像，示肺部病灶缩小。

典型病例二

患者男，60岁，2022年5月确诊广泛期SCLC，经化疗联合度伐利优单抗一线治疗后进展。此后共使用芦比替定3.2 mg/m2 化疗5周期，治疗前ECOG体能状态评分为1分，最佳疗效为PR。其中第3周期芦比替定治疗后出现新发颅内病灶，全身病灶稳定，第4周期芦比替定治疗予联合同步头颅放疗后脑转移相关症状缓解，第5周期化疗后患者感染新冠合并重症肺炎死亡。

图2. 患者2#在芦比替定治疗前后CT影像，示芦比替定治疗后肺部病灶及腹腔内转移灶缩小。

总结

芦比替定作为一种新型化疗药物，在国内外几项临床研究和真实世界数据中均展现出突破性的疗效和耐受性数据。相较于拓扑替康等SCLC标准二线治疗，芦比替定二线治疗广泛期SCLC可获得更好的疗效和/或耐受性数据。因此，最新NCCN指南优先推荐芦比替定优先用于CTFI≤6个月的SCLC患者。在今年7月开展的CSCO长白肿瘤年会上，海南博鳌恒大国际医院总结并分享了中国SCLC患者二线及以上使用芦比替定的真实世界先行经验。尽管在该队列中大部分患者使用芦比替定作为三线及以上治疗，ORR仍能超过35%，且耐受性优于传统化疗药物。考虑到海南博鳌恒大国际医院多数患者使用芦比替定作为三线及以上治疗，有效率已然高于传统治疗药物，提示芦比替定或可替代拓扑替康成为SCLC二线治疗的首选方案。结合既往临床研究经验，若SCLC患者可以使用芦比替定作为二线治疗，相信患者必然会有更好的收益。

责任编辑：Nydia
排版编辑：Jessica

2023年10月19日

王晓辉

许昌市人民医院 | 肿瘤科

中国患者的I期临床研究结果：芦比替定二线治疗中国SCLC患者疗效显著，ORR可达45.5%，中位PFS时间5.6月，中位OS可以达到11个月

2023年10月19日

王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤外科

芦比替定作为一种新型化疗药物，在国内外几项临床研究和真实世界数据中均展现出突破性的疗效和耐受性数据。相较于拓扑替康等SCLC标准二线治疗，芦比替定二线治疗广泛期SCLC可获得更好的疗效和/或耐受性数据。因此，最新NCCN指南优先推荐芦比替定优先用于CTFI≤6个月的SCLC患者。

2023年10月18日

柳文戈

翼城县人民医院 | 肿瘤科

小细胞肺癌难得的治疗进展。