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2022 ASH 大咖点评 | 中外视野解读泽布替尼终期分析结果

2023年10月16日

2022年美国血液协会（ASH）年会已盛大闭幕，ALPINE研究在本次ASH大会突破性研究（LBA）环节公布了PFS终期分析，泽布替尼头对头对比伊布替尼取得了PFS优效性结果^[1]（HR：0.65, p=0.0024），ALPINE研究详细内容也同步发表于New England Journal of Medicine^[2]（IF：176）。至此，凭借在疗效及安全性的全面优势，泽布替尼重新定义了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）领域的全新治疗标准，收获国内外多项指南一致认可。为增进中外CLL/SLL治疗领域交流，就BTK抑制剂在CLL/SLL治疗中的应用分享临床经验，肿瘤资讯摘取“ALPINE研究中外对话”会议中部分精要内容并进行整理，供读者参考。

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ALPINE研究是针对复发难治性慢淋的治疗，从这个研究中能不能间接推论在初治有治疗指征的慢淋患者中，泽布替尼也很可能较伊布替尼在疗效上更具优势？另外泽布替尼跟阿可替尼比，是不是也可能有一定的优势？

Prof. Jennifer R. Brown

我们认为一线接受泽布替尼治疗的患者出现不良事件相较伊布替尼也会更少一些，所以对于患者来说非常有利，能够帮助他们长期稳定服药，确保持续的疾病控制，带来更长的生存获益。

我们看到泽布替尼在亚组分析有23%患者TP53，这些23% del(17p)和/或TP53突变的患者泽布替尼治疗效果很好，两年PFS率有77.6%，似乎跟整体治疗人群有非常近似的两年PFS率，是不是意味着泽布替尼对del(17p)和/或TP53突变的高危因素克服能力较强，在泽布替尼的治疗下可有效改善这部分患者的预后?

Prof. Jennifer R. Brown

在研究当中我也发现了这一点，让我非常感兴趣。在TP53突变的这些本来应该是高危的患者，最终的两年PFS率和普通患者差异并没有特别大，确实也提供了一个非常强有力的证明，泽布替尼能够有效克服TP53突变的不良预后因素。我们可以看到在针对一些高危亚组的分析结果当中，泽布替尼确实对TP53突变和17P缺失等高危患者群体有非常好的改善，甚至能够达到更好的改善。就目前来说，基于终期分析结果，对于del(17p)/TP53突变患者，百悦泽^®PFS获益更为明显，降低48%的疾病进展风险，这样一个差异甚至是超过了普通的患者群体。

CLL/SLL多数都是老年患者，并且慢淋是惰性疾病，而老年患者容易有糖尿病、冠心病、高血压等基础疾病，我想请教Prof. Jennifer Brown，您对慢淋患者处方药物前，是否会筛查房颤风险，如果该患者有房颤风险，您会如何选择BTKi？

Prof. Jennifer R. Brown

实践中我已经一年多没有使用过伊布替尼，我现在主要使用泽布替尼，少量患者用阿可替尼，不必因为患者有心血管风险而放弃BTKi治疗。我们会做一个常规评估，只要确认风险在可控范围之内，还是会给予患者进行BTK抑制剂的治疗。之前也做过一个大型研究，我们对一些既往有过房颤或者其他心血管事件的患者做了一个调查，即便是有这些病史的患者，在接受BTK抑制剂之后，出现非常严重的心血管事件或房颤仍然是较少数，再加上我们会常规给患者做检测，评估他的房颤情况。

基于这样一些数据，加上我们目前可以选择安全性更好的泽布替尼，房颤发生率明显降低了很多，是可以让我们有信心能放心选择的。

患者年龄越大，心血管事件风险就越大。所以如果患者有心血管相关病史，用药时需要更加谨慎。但我认为现在有泽布替尼这一选择，可以放心使用。

在ALPINE研究中看到泽布替尼比伊布替尼显著延长PFS，ELEVATE-R/R研究中在30个月之前阿可替尼PFS也要好于伊布替尼，随着随访时间延长，泽布替尼的优势会不会消失？

Prof. Jennifer R. Brown

ALPINE研究同样也是长期随访去评估最终长久时间下的结果，从目前数据来看，我认为两者之间差异非常大，24个月PFS率泽布替尼79.5% vs. 伊布替尼67.3%，两者之间差距的趋势在变得越来越大，而不是开始出现相交的倾向。

这也是一个非常强有力的证据，能够让我们对泽布替尼的未来有非常积极的预测。目前我们看到的风险比HR=0.65也是非常好的结果。我个人的观点认为未来不会有特别大的变化。从两者目前的差别来看，两年多的差别已经非常大，我认为这个差距并不会因为随访3年或4年甚至更长的时间而缩小甚至是消失。泽布替尼药物中不会出现这样的情况，个人认为未来会继续保持这样的差距，我们也会实时更新相关数据。

是否会根据MRD的阴性情况来判断是否停用BTK抑制剂？

Prof. Jennifer R. Brown

我并不会基于MRD水平来决定是否开始或者停止BTK抑制剂的治疗。比如说检测不到MRD，可能也只会判断是低于检测灵敏度，并不代表真正达到MRD阴性水平。这也是我认为临床实践不会将MRD作为非常直接、有效的指导治疗指标的原因。

在真实世界中，伊布替尼的心脏毒副作用和它的临床实验相比有差距吗？

Prof. Jennifer R. Brown

对于伊布替尼，它的真实世界情况相比临床安全性要更差一些。我们看到在患者开始使用伊布替尼的6个月，40%患者出现了心脏相关不良事件。此外，在使用伊布替尼的患者当中，出现过患者死亡的情况，这也是使FDA发出警示的原因。此外还有两个随机实验也发现伊布替尼是导致患者房颤以及一些突然心脏相关不良事件的原因。

另外我们还在一些研究中发现，100多个高龄、患有共病的患者出现了心脏相关不良事件，死亡风险更高。所以在安全性方面，特别是在真实世界中，伊布替尼的安全性并不是非常好。

在ALPINE研究中，我们看到伊布替尼组中有24起房颤和心血管相关不良事件的发生。我认为ALPINE研究结果是与真实世界情况更加接近的。

为什么泽布替尼比伊布替尼好？

Prof. Jennifer R. Brown

我认为主要原因在于泽布替尼的药代动力学效应与另外两种药物不同，它能够在整个给药间隔期间都保持较高的血药浓度。因此，这对于那些新生成的BTK可以起到抑制作用，并且保证较高的BTK占有率，哪怕在波谷时候也是。伊布替尼方面没有太多占有率相关数据，但是我们会发现有些患者在波谷时间点的药物占有率低于90%。但是在泽布替尼用药时，最开始便具有优秀的血药浓度，在整个给药间隔以及波谷，血药浓度都维持在IC50以上。这可能是它具有更优OS、PFS的原因之一。

泽布替尼作为中国原研产品，在中国认可度非常高，我也特别感兴趣，基于重磅ALPINE研究，泽布替尼在美国的认可度如何？

Prof. Jennifer R. Brown

我认为随着泽布替尼的上市，以及阿可替尼进入美国市场，未来CLL/SLL的治疗领域会发生重大改变。

是否能够使用泽布替尼完全替代伊布替尼的治疗？目前在2023 V1 CLL/SLL NCCN指南当中已经优先推荐泽布替尼，而将伊布替尼降至其他推荐水平。而ALPINE研究更是强化了这一点，也让更多专家看到了泽布替尼的优势。

阿可替尼的研究也从另一方面证明它与伊布替尼对比达到了非劣效性，只是安全性更好。因此，横向对比看来，泽布替尼是CLL/SLL患者更好的选择，只是现在还缺乏泽布替尼和阿可替尼的头对头研究。根据PFS数据，ELEVATE-R/R研究也是在R/R CLL/SLL患者中进行的阿可替尼与伊布替尼头对头研究。虽然不能直接做跨实验对比，但横向来看，可以看到阿可替尼头对头对比伊布替尼的PFS差异并不明显。

所以我认为临床应用更多取决于医生的选择，例如泽布替尼同样可以用于套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗，适应症范围更加广泛。我认为随着ALPINE研究结果的公布，更多的医生会转而使用泽布替尼，我个人已经开始全面应用泽布替尼。我相信在美国，可能需要一些时间让这个药物彻底进入所有美国医生的治疗方案中，但它的数据证实了它无可比拟的优效性。

参考文献：

1. Jennifer R. Brown, et al. 2022 ASH. LBA-6.

2. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2022 Dec 13. doi: 10.1056/NEJMoa2211582. Epub ahead of print. PMID: 36511784.

责任编辑：Chell

排版编辑：guangli