化疗引起的周围神经病变（CIPN）是抗癌治疗的常见并发症，多达68%的患者在接受治疗的第一个月内就会出现相关感觉性症状，如手脚麻木、刺痛或疼痛等。CIPN的发病机制被认为是炎症性反应，研究发现，使用铂类药物、长春碱、硼替佐米和紫杉类药物均可增加患者罹患CIPN的风险。目前，补充/整合医学（CIM）被许多肿瘤中心纳入支持性护理服务中，可同时确保治疗安全性和有效性，同时不会与抗癌药物产生负面影响。本次选取的多中心临床研究[1]考察了CIM干预在缓解CIPN相关问题方面的疗效。本期小编将对该研究进行详细解读，以飨读者。
一、研究解读
1. 研究方法
1.1 研究设计和地点
本研究为多中心、前瞻性、随机对照研究；
参与者来自以色列3家提供整合肿瘤学服务的医疗中心招募：
海法Clalit肿瘤服务机构(Lin, Carmel和 Zebulon医疗中心)；
海法Bnai-Zion医疗中心的整合医学服务机构；
拉马特甘Sheba医疗中心肿瘤研究所的Tal整合医学中心。
1.2 研究对象
年龄≥18岁的患者，由其肿瘤医护人员（如肿瘤科医生、护士或心理医生）转介绍至整合肿瘤学服务机构，均符合参与资格。患者来自以下两种情况之一：
正在接受紫杉类药物（如紫杉醇、多西他赛）化疗的乳腺癌或妇科癌症女性患者；
接受神经毒性化疗药物（如硼替佐米治疗多发性骨髓瘤）治疗血液恶性肿瘤患者，男女不限。
1.3 干预组分配
根据患者自己对接受CIM治疗的偏好，被分配到以下两种干预组之一：
干预组（A组和B组）：除接受标准常规治疗外，还选择接受每周2次，为期6周的CIM干预治疗；
对照组（C组）：仅选择标准常规支持护理的患者。
然后，干预组患者被随机分配到两个CIM治疗亚组中，采用8个区块随机化和1:1分配比例：
单一模式CIM（A组）：只接受针灸；
多模式CIM（B组）：针灸结合手法运动疗法和/或身心CIM综合疗法。
1.4 CIM治疗
CIM治疗均由在该领域拥有至少3年经验的整合肿瘤学（IO）医师提供；所有CIM从业人员均接受过专门针对CIPN治疗的支持性和姑息治疗方面的额外培训；
干预组（A组和B组）均使用一次性消毒不锈钢针（0.15×18mm, 0.22×30mm）进行针灸治疗；
治疗包括针对CIPN相关症状的预定义穴位中的至少5个，根据患者症状和主诉结合中医传统治疗原则，进行取穴：
下肢穴位：太冲、曲泉、公孙、三阴交、足三里、阳陵泉、太溪、八风；
上肢穴位：合谷、手三里、曲池、内关、中渚、阳池、外关。
干预B组接受一种或多种CIM方式，除针灸外：还可接受自我或护理人员的手法运动疗法（包括穴位按摩和足底反射疗法）；身心疗法（包括放松技巧、引导想象和音乐疗法）。
图1 研究流程图
1.5 研究结局
主要研究结果：CIM干预6周内降低CIPN相关症状严重程度的效果，由癌症治疗功能评估（Functional Assessment of Cancer Therapy-Taxane，FACT-Tax）子量表（TaxS）进行评估。
次要研究结果：患者报告的其他QoL相关问题，以及von Frey 测试（Semmes Weinstein Monofilament Set, Bioseb In Vivo Research Instruments, France/USA）的目标感知阈值。
患者报告的结果测量：在基线期、6周和9周时，使用一下患者报告的结果指标对CIPN和其他QoL相关症状进行评估：
FACT-Tax
欧洲癌症研究与治疗组织癌症患者生命质量测定量表（EORTC QLQ-C30）
衡量自己的关注点和幸福感工具（MYCAW）
2. 研究结果
2.1 6周后患者报告结果
FACT-Tax
在从基线到 6 周的 FACT-Tax 量表中，干预组的改善程度明显高于对照组，包括 TaxS（p = 0.038；图 2）和情绪健康（p = 0.04）分量表。组内分析表明，干预组（而非对照组）的 FACT-Tax 身体健康指数（p < .001）、FACT-Tax 试验结果指数（p < .001）和 FACT-Taxane 总分（p < .001）均有所改善。干预组和对照组在社交和功能性 FACT-Tax 分量表方面的比较没有发现明显变化。
图2 FACT-TaxS结果图
EORTC和MYCAW
从基线到 6 周的评估结果显示，EORTC 量表中的身体功能（组间，p=0.045；图3）、疲劳（组内，p=0.03）和疼痛（组内，p=0.017）均有显著改善。在干预组中，从基线到 6 周评估，MYCAW 报告的关注点也有明显改善，第一大关注点（组内，p<0.0001）和第二大关注点（组间，与对照组相比，p=0.046），以及 MYCAW 幸福感评分（组内，p<0.0001）。在干预组和对照组中，6 到 9 周的评估结果显示，Fact-Tax、EORTC 和 MYCAW 问卷的得分相似。
图3 EORTC结果图
TaxS
TaxS 分量表中两个最严重的 CIPN 相关症状的基线至 6 周评估结果显示，与对照组相比，干预组患者在“手部麻木和刺痛”（p=0.007）和 “手部感觉不适”（p<0.0001；图4）方面的改善效果更好。“足部麻木/刺痛”（p=0.005）和“足部不适感”（p=0.003）在干预组中有显著改善，而对照组则没有。在 24 小时电话随访评估中，干预组（而非对照组）在两个最严重的 CIPN 相关症状方面出现了组内改善（p<0.001）。
图4 手部感觉不适结果图
2.2 患者报告结局：干预A组 VS 干预B组
两个干预组（A 组和 B 组）在 6 周时对大多数问题的改善情况相似。然而，B 组患者（非 A 组）在 FACT-Tax 情绪健康分量表上有显著的组内改善（p=0.004）；A 组患者（非 B 组）在 TaxS 分量表上有改善（p=0.015）。与 A 组相比，B 组患者的 FACT-Tax 情绪健康分量表在 6 周和 9 周评估期间有所恶化（p=0.016）。就得分最严重的 Fact-Tax CIPN 相关问题而言，与 B 组相比，A 组在 6 周时在"脚部感到不适"方面的改善明显更大（p=0.028）。然而，在基线和一周评估之间，B 组在得分最严重的 CIPN 相关问题上表现出更大的改善（p=0.009）。B 组（而非 A 组）在 EORTC 身体功能（p=0.002）和疼痛（p=0.035）以及 MYCAW 幸福感评分（p=0.001）方面也有改善。
2.3 生理评估（von Frey touch-evoked sensation）
在 6 周和 9 周的评估中，干预组和对照组的 von Frey 感知测量结果均无明显改善。无论是干预组还是对照组，抑或是干预分组（A 组，从 4.06±0.81 到 4.13±0.72 vs B 组，从 3.95±1.0 到 4.0±1.32；P=0.072），在为期 6 周和 9 周的评估中都没有明显改善。
2.4 安全性相关问题
干预组未报告重大不良事件。针灸后很少出现局部轻微不良反应，局部不适感很短暂，很少超出针刺范围。
3. 研究结论
研究结果表明，与对照组相比，单一或多模式CIM干预措施能显著改善与CIPN相关的问题。在为期6周的评估中，干预措施对患者报告的结果测量具有明显的益处，但对客观的von Frey感知阈值的影响则不明显。进而得出该研究结论，在肿瘤治疗过程中，无论是否采用 CIM 方式，针灸都能缓解与 CIPN 相关的症状，在手部麻木、刺痛、疼痛、不适以及身体机能方面最为明显。
二、延伸与拓展
1. 现代中医对CIPN的认识
大多数 CIPN 患者主要表现出肢端麻木、疼痛、活动不利等症状， 可归属中医“不仁”“痹证”“痿证”等病范畴进行讨论。最早在《黄帝内经》中已有关于类似病症的理论基础记载， 《素问·痹论》云: “其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。皮肤不营， 故为不仁”。传统中医理论认为“痹证”“痿证”病机主要是因为患者正气亏虚，而风寒湿热之邪侵入机体，痹阻关节肌肉筋络，导致气血闭阻不通，筋脉关节失于濡养，进而发病。但 CIPN 这一疾病是随着近现代恶性肿瘤这一疾病的发现、化疗的出现而产生的，故其中医病因病机尚无定论。尽管如此，但对于“本虚”和“瘀阻”的认识基本一致，即以虚为本，以瘀阻为标，发病早期，经脉瘀阻，肢体疼痛，属于“痹证”; 肌表得不到足够的温煦和濡养，继则出现麻木、感觉减退症状，属“不仁”。随着化疗周期的增加，患者逐渐出现肢体感觉减退、运动障碍及肌肉萎缩等症状，属“痿证”（即痹证-不仁-痿证发病认识）[2]。
2. 中医治疗CIPN疗法[2-5]
通过对相关文献进行检索整理，归纳出目前中医药治疗CIPN相关疗法，具体如下：
传统经典方剂
黄芪桂枝五物汤：益气温经、和血通痹之功效，主治血痹，肌肤麻木不仁。给药方法上内服法占绝大多数，其余以外洗、熏洗为主。
补阳还五汤：补气、活血、通络之功效，是益气活血法的代表方。
当归四逆汤
阳和汤：温阳补血，祛痰通络，散寒通滞之功效。
桃红四物汤：活血化瘀，养血补血之功效。
临床经验方及自拟方
外洗、熏洗的治法占多数，多以“益气”“温阳”“化瘀”“通络”为组方要点。
单药及中药制剂
如红参、黄芪等。
关于内服及外洗方中常用高频药物如下（图5、6）[4]：
图5 外洗方高频中药（前10位）示意图
图5 内服方高频中药（前10位）示意图
外治法
针灸疗法：如单纯电针、电刺激、温针灸、穴位注射等。取穴方面相对集中的包括：外关、手三里、曲池、三阴交、足三里等穴位，发挥疏通经络、活血止痛的效果。一篇Meta分析[5]结果显示：（1）针灸治疗能够明显提高 CIPN 疗效，降低周围神经病变分级，针刺组有效率较对照组提高19.8%，且能明显减轻患者疼痛；（2）针刺能够提高 CIPN 患者的生活质量，改善患者主观的感觉和运动神经障碍，尤其对感觉神经障碍的改善明显，较对照组提高 24.5%；（3）针刺可能提高神经传导速度，但由于研究之间存在明显异质性，目前尚不能判定。
中药熏洗：可借由药力及热力通过皮肤、黏膜作用于肌体，有疏腠理、畅气血、调脉络功效，达到预防和治疗疾病的目的。
中药敷贴：利用敷在肌肤体表的中药改善局部血液循环，药物透过皮肌到达皮下，提高局部药物浓度，从而更好地发挥作用。此外，于特定穴位进行中药敷贴，能刺激相关经络。
其他：中药凝胶外涂、艾盐包热熨疗法、药竹罐等特殊方法。
小结
CIPN作为化疗治疗的不良反应，与恶性肿瘤本身治疗相比，未能受到足够重视。目前中医防治 CIPN 的相关研究来看，治疗性与预防性的研究均有开展，围绕中药单药、复方、中药制剂等亦有研究，针灸治疗相关研究、内服、外用、内外联合治疗、针药联合治疗的研究都有一定的开展，但归根结底对其发病机制探讨仍显不足。且随机、双盲、对照临试验相对较少，中医治法横向比较或中药西药对照试验、优效性检验等研究欠缺，因此仍缺乏难以形成广泛认可的结论，用以进一步指导临床实践，当然，这也和 CIPN 的评估标准和治疗目标不明确有着很大的关系。
总言之，我们应该在治疗恶性肿瘤的同时，更多地关注患者的整体感受，“治得病的人，而非单纯治疗人得的病”。我们应当正确认识 CIPN对患者的危害性， 重视CIPN的干预，并进一步加强 CIPN 机制研究，进而制定更为明晰统一的诊断标准、防治措施，这也是恶性肿瘤治疗中不可或缺的一个环节。
[1] Ben-Arye E, Hausner D, Samuels N, et al. Impact of acupuncture and integrative therapies on chemotherapy-induced peripheral neuropathy: A multicentered, randomized controlled trial. Cancer. 2022;128(20):3641-3652.
[2] 苏子舰,柴妮,朱惠蓉.化学治疗致周围神经病变的评估及中医防治研究进展[J].中华中医药学刊,2020,38(04):196-200.
[3] 姚丽秋,施俊.中医外治化疗诱导周围神经病变临床研究进展[J].中国中医药信息杂志,2019,26(10):138-141.
[4] 黄重铭,彭慧婷,曹洋.中医药治疗化疗相关周围神经病变用药规律研究[J].中医肿瘤学杂志,2020,2(04):29-33+28.
[5] 邱钰芹,王小岗,田叶红,等. 针灸治疗化疗所致周围神经病变的meta分析及系统评价[C]//中华中医药学会,北京中医药大学第三临床医学院.第四届全国肿瘤阳光论坛暨中西医肿瘤创新国际高峰论坛论文集,2019:3-13.
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