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IO新辅，强势开局之Less is more: 肺癌早期免疫治疗哪种模式更合适？

2023年10月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是中国发病和死亡人数最高的恶性肿瘤。对于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，手术有望实现治愈，是首选治疗手段。新辅助治疗是指对潜在可接受手术切除的患者，先予以术前抗肿瘤治疗，再进行手术治疗，已成为可切除NSCLC患者的重要治疗方案。术前新辅助治疗能够缩小肿块、杀灭转移细胞，以保证后续手术顺利开展、改善患者愈后。基于全球大型临床研究CheckMate-816结果^[1]，今年年初，纳武利尤单抗联合化疗在我国获批用于可切除NSCLC患者的新辅助治疗。免疫治疗的向前推进使更多治疗方案逐渐进入大众视野，如何对多种治疗模式进行评估与选择是当前与未来都会面对的重要问题。

免疫新辅助治疗标准建立，短疗程解决大问题

基于CheckMate-816研究的免疫新辅助治疗已成为可切除NSCLC患者的标准治疗方案，纳武利尤单抗联合化疗治疗3个周期，可切除NSCLC患者的病理学完全缓解（pCR）达24%，相较化疗组提升接近11倍；并且显著延长患者EFS（31.6个月 vs 20.8个月），降低疾病进展、复发或死亡风险达37%（HR=0.63，P=0.0052）。研究结果一经公布，便改写了肺癌免疫新辅助治疗现状，纳武利尤单抗也因此陆续在多个国家获批NSCLC免疫新辅助治疗适应症，并获得包括NCCN指南、CSCO指南在内的多个指南推荐。2023年1月，我国国家药品监督管理局批准纳武利尤单抗新增NSCLC成人患者的新辅助治疗适应症，使纳武利尤单抗联合化疗成为了我国首个且目前唯一获批用于NSCLC新辅助治疗的免疫肿瘤疗法。

今年，美国癌症研究协会（AACR）大会公布了CheckMate-816研究中国亚组数据，免疫新辅助治疗组患者pCR达25%，相较化疗组改善超过13倍；在主要终点EFS方面，经过长期随访，免疫新辅助治疗组与化疗组3年EFS率为59% vs 35%，免疫治疗组患者中位EFS仍未达到（HR=0.47），疾病进展、复发或死亡风险下降达53%。进一步坚定了我国NSCLC免疫新辅助治疗的应用信心。

而在NSCLC的免疫辅助治疗方面，规模最大的III期临床研究是IMpower010^[2]和KEYNOTE-091^[3]研究，前者旨在接受完全性切除手术和辅助化疗后的早期NSCLC患者中比较免疫治疗与最佳支持治疗（BSC）的疗效，后者则对免疫药物对比安慰剂、与化疗联合或不联合辅助治疗作为手术切除后IB（≥4cm）~IIIA期NSCLC患者辅助治疗的有效性和安全性进行了评估。

IMpower010研究显示，免疫辅助治疗改善了PD-L1 TC≥1%（PD-L1 阳性)（P=0.039）及随机化人群中（P=0.02）II~IIIA期患者的无病生存期（DFS）；同时，PD-L1 TC≥1% II~IIIA期患者的总生存期（OS）有改善趋势。KEYNOTE-091研究显示，ITT人群中，免疫辅助治疗对比安慰剂可显著改善患者DFS（P=0.0014，HR=0.76），但在PD-L1 TPS≥50%的高表达患者中，两组的DFS并无统计学差异。因此，根据这两项研究，目前免疫辅助治疗的获益人群尚未达一致。

标准免疫新辅助治疗方案下，辅助治疗的必要性与选择

在目前的临床应用中，很多专家会思考对接受了新辅助免疫治疗的患者，是否还需要进行辅助治疗，以及辅助治疗的选择和应用时机。然而，至今尚未展开相关头对头研究，后续辅助治疗的应用还缺乏强有力的临床证据。

从现有的探索性分析数据来看，患者新辅助免疫治疗后达到pCR与更好的长期预后相关，CheckMate-816研究中，达到pCR的患者2年EFS超过90%。而未达到pCR的患者，可以看到同样能够从免疫联合化疗中获益，2年EFS在52%左右（图1）。且从这些研究中同样可以看到，达到MPR（主要病理学缓解）的患者同样有更好的预后（图2）。因此，病理学缓解是一个普遍适用的预后指标，体现的是新辅助免疫治疗疗效，达到更好病理学缓解的患者可能预后更佳。但是目前依据病理学缓解判断是否需要增加术后治疗，还有很多值得探讨的问题，在今年的ASCO大会也进行了讨论（图3），诸如病理学缓解的界值、最佳辅助治疗方案的选择等，对病理学缓解状态好的患者，有几个问题非常值得探索：

●患者的治疗获益能否达到更好？辅助治疗能够帮助部分病理学缓解不佳、分期较晚的患者，但对于病理学缓解良好的患者，继续应用辅助治疗是否能够进一步加深缓解深度、延长生存，仍需更多研究结果支持。

●是否存在过度治疗？如何划分适宜患者人群也是亟待解决的问题。

●如何规避治疗的安全性风险，从而平衡接受辅助治疗患者的治疗获益、安全性以及生活质量？

图1.CheckMate-816 pCR与EFS的相关性

图2.MPR与EFS的相关性

图3.2023年ASCO大会对免疫辅助治疗应用的讨论

而对于病理学缓解状态不好，或者无治疗反应的患者。目前也存在一个棘手的问题：对未能响应新辅助免疫治疗的患者，继续免疫辅助治疗是否有效？因此，在当前情况下，对于新辅助免疫治疗之后是否还需要辅助治疗，还需要开展更多探索，也期待后续的研究和更深入的分析可以给我们答案。

小结

免疫治疗的前移促使多种基于免疫药物的治疗模式研究如火如荼，为患者带来了更多治疗选择。然而在以加深患者疾病缓解、延长患者生存的目标导向下，临床仍一直将治疗有效性放在第一位，并同时考虑患者的治疗安全性、依从性与生活质量。CheckMate-816研究至今对可切除NSCLC患者具有举足轻重的影响，原因在于纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗仅仅应用了3个疗程，便达到疗效与患者生存的双优结果。对新辅助免疫治疗后是否需要辅助治疗，以及适宜人群、最佳治疗方案的选择等问题，还需未来更多的研究和分析带来解答。

参考文献

1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985. doi: 10.1056/NEJMoa2202170. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35403841; PMCID: PMC9844511.

2. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase III trial. Ann Oncol. 2023 Oct;34(10):907-919. doi: 10.1016/j.annonc.2023.07.001. Epub 2023 Jul 17. PMID: 37467930.

3. O'Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al; EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00518-6. Epub 2022 Sep 12. PMID: 36108662.

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