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基于机器学习评估TILs特征，预测luminal型早期乳腺癌患者预后

2023年10月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于人工智能（AI）和机器学习（ML）的计算病理学快速发展，计算机模型在数字图像分析（DIA）中开始广泛应用，使DIA的图像识别能力可匹敌甚至优于人类专家，有望提高病理诊断中组织形态学评价的数量和精度。

本研究利用AI技术开发了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）评估模型，发现特定TILs分布特征与luminal型早期乳腺癌患者预后相关。这为luminal型早期乳腺癌的精准预后评估和个体化治疗提供了可能。

研究背景

乳腺癌是一种异质性疾病，不同亚型具有不同的临床特征。尽管表达雌激素受体（ER）且不过表达人表皮生长因子受体2（HER2）的（luminal型）的早期乳腺癌预后较好，但约20%的病例治疗后复发，这提示该亚型乳腺癌中存在侵袭性亚组。因此，对这类患者进行准确的预后评估以指导治疗决策至关重要。

TILs在改善三阴性和HER2阳性乳腺癌预后方面发挥重要作用，但在luminal型早期乳腺癌中的作用尚不明确。目前TILs评估仅依赖基质细胞数量，而未考虑TILs分布的空间异质性。随着数字病理学和AI技术的发展，我们可以通过ML算法全面评估TILs特征，以提高luminal型早期乳腺癌患者的预后判断。本研究利用AI技术开发了TILs评估算法，评估TILs在肿瘤组织内的空间分布，并确定TILs与临床病理参数和患者预后的相关性。

研究方法

将苏木精-伊红（H&E）染色的全视野数字切片图像（whole slide image, WSI）应用于2231例长期随访的luminal型早期乳腺癌患者队列，运用监督学习模型进行分析。定量间质TILs （Stromal TILs，sTILs）和瘤内TILs（intratumoural TILs，tTILs），评估其在肿瘤组织内的空间分布，以及间质sTIL 的百分比。确定TILs与临床病理参数和患者预后的相关性。

研究队列

本研究在两个队列中进行，包括：

A）诺丁汉队列：2231例在诺丁汉市医院就诊的ER+/HER2-乳腺癌内分泌治疗患者。所有患者均未接受过新辅助治疗。

计算所有患者的乳腺癌特异性生存期（BCSS），定义为从初次诊断到乳腺癌相关死亡的时间。采用分层随机抽样将患者队列分为发现集（n=1572）和测试集（n=659），以确保各组中的事件分布均匀。在发现集中全面分析了TILs与临床病理特征和结局之间的相关性，并在测试集中进行验证。

B）外部验证队列：还收集了2011-2014年在英国考文垂大学医院接受内分泌治疗的乳腺癌患者作为外部验证队列（n = 318）。该队列的临床病理学数据也可获得。

研究结果

(1) 用于TILs定量和分布分析的ML模型

肿瘤和DCIS分割的F1评分分别为0.71和0.90，而基质与其他区域分割的dice评分分别为0.76和0.69。同样，免疫细胞、肿瘤细胞和基质细胞的平均F1评分分别为0.82、0.92和0.81；分类准确度分别为80%、96%和84.7%。

(2) TILs分布和特征

基于ML算法得到的sTILs百分比范围为1%~76%，与视觉评估结果（0~80%）接近。ML算法和视觉评估的sTILs百分比一致性良好（ICC = 0.7）。sTILs和tTILs计数之间存在正相关（r = 0.6，p < 0.001），两组间sTILs计数与ML算法得出的sTILs百分比也呈正相关（r = 0.6， p < 0.001）。这些相关性在外部验证队列中得到验证（sTILs与tTILs计数r = 0.8；sTILs计数与ML算法sTILs百分比 r = 0.6，p < 0.001）。

(3) TILs与临床病理学参数的相关性

高sTILs和高tTILs计数以及总TILs计数与不良预后相关，包括年龄小、肿瘤体积大、分级较高、淋巴结转移、NPI评分差和Ki67指数高。

表1 研究队列中sTILs和tTILs计数与临床病理学参数的相关性

基于ML算法高sTILs百分比也与分级较高、NPI评分差和Ki67指数高相关。

表2 研究队列中基于ML的sTILs百分比与临床病理学参数的相关性

高sTILs-基质细胞共现（co-occurrences）存在，代表TILs与相邻基质细胞分布密集，类似地，tTILs-肿瘤细胞高共现也与发现集和测试集中的不良肿瘤特征显著相关。

表3 在研究队列中，sTILs-基质细胞共现和tTILs-肿瘤细胞共现与临床病理学参数的相关性

以上研究结果在外部验证队列中进行检验时，也观察到类似的结果。

(4) 结局分析

高sTILs和高tTILs的患者生存期显著缩短（sTILs：发现集HR=1.6，p=0.04；测试集HR=2.5，p=0.004；tTILs：发现集HR=1.7，p=0.01；测试集HR=2，p=0.03）。但是sTILs百分比（视觉评分和ML算法）与生存期无显著相关性（p>0.05）。

就空间分布而言，高sTIL-基质细胞共现和高tTIL-肿瘤细胞共现与不良预后相关（ps<0.05）。多变量Cox回归显示tTILs计数是独立预后因素（HR=1.2，p=0.007）。但外部验证队列因样本量和随访时间有限，无法进行有意义的生存分析。

讨论和总结

本研究应用AI技术评价了luminal型早期乳腺癌患者的TILs特征。研究显示TILs计数及其在肿瘤和基质中的空间分布与患者预后相关，可作为luminal型早期乳腺癌的独立预后生物标志物。尽管大多数既往研究未关注tTILs，因为其密度低于sTILs，但有趣的是，本研究显示tTILs是BCSS的独立预后指标，这突出了tTILs未被充分认识的作用。在本研究中，sTILs和tTILs均呈强正相关，这与多数既往研究结果一致。

基于ML的TILs评估可以提供与间质和瘤内细胞相关的TILs分布数据。在此，根据TILs的空间分布研究了TILs的组织学生态学，或TILs如何与邻近的肿瘤和间质细胞相互作用。最近研究发现，关注空间关系可能比常规使用的密度定量评分更具预测性。同时，这些参数在常规视觉评分中难以准确判断，ML算法实现了自动高精度的定量和空间分析，能够提供比视觉评分更多的预测信息，有助于luminal型早期乳腺癌的精准预后评估和个体化治疗。

本研究也存在一些局限性，包括无法区分不同亚群免疫细胞、存在一定分类错误率等。未来研究将扩大样本量，加入长期随访数据进行验证，并辅以免疫组化分析不同亚群免疫细胞，以期进一步阐明分子机制，为乳腺癌的预后判断和治疗选择提供依据。

参考文献

Makhlouf S, Wahab N, Toss M, et al. Evaluation of tumour infiltrating lymphocytes in luminal breast cancer using artificial intelligence. Br J Cancer. 2023 Sep 30. doi: 10.1038/s41416-023-02451-3.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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评论

2023年10月09日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

，发现特定TILs分布特征与luminal型早期乳腺癌患者预后相关

2023年10月09日

莫世发

广西中医药大学附属瑞康医院 | 肝胆胰外科

认真学习提高患者治疗效果

2023年10月09日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

特定TILs分布特征与luminal型早期乳腺癌患者预后相关。

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