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JCO|直肠癌W&W策略尚无生物标志物？法国学者研究刷新观念

2023年10月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

观察等待（W＆W）策略是针对新辅助放化疗后临床完全缓解直肠癌患者的以器官保留为目的治疗策略。然而，既往尚缺乏用于W&W策略筛选目标人群、监测疗效的生物标志物。2023年10月3日，Journal of Clinical Oncology在线刊登一项国际多中心回顾性验证队列研究，证实在接受W&E策略的直肠癌患者中针对治疗前活检进行免疫评分活检（IS_B ）与复发时间（TTR）具有相关性¹。

据悉，该研究的第一作者为法国国家健康与医学研究院（INSERM）Dr.Carine El Sissy 和Dr.Amos Kirilovsky；通讯作者为法国乔治·蓬皮杜欧洲医院Dr.Franck Pagès。

W&W策略提供器官保留潜在可能性

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐局部进展期直肠癌（LARC）患者应接受新辅助放化疗（nCRT）、原发肿瘤切除和全直肠系膜切除（TME）联合治疗，如有必要，还应接受额外的辅助化疗。随着直肠癌发病日益年轻化，改善直肠癌患者的生活质量日益重要。然而，在临床上，TME术后常伴随肛门、肠道、膀胱及性功能损失，以及由此导致的生活质量下降风险。近期数据显示，直肠癌患者接受nCRT的病理完全缓解（pCR）率为10-30%，额外诱导或巩固化疗后的pCR率为28%-50%；基于非手术治疗（NOM）的良好疗效，Habr-Gama A等²首创了观察等待（W&W）策略。

2018年，基于国际观察等待数据库（IWWD），Maxime J M van der Valk等3开展了一项国际多中心的临床试验，旨在1,000余例直肠癌患者中探究W&W策略的长期结果。研究最终将880例（87%）达到临床完全缓解（cCR）的直肠癌患者纳入分析，中位随访3.3年后，局部复发的2年累积复发率为25.2%，88%的局部复发在随访的前2年确诊，97%局部复发部位为肠壁内；71例（8%）出现远处转移；5年总生存率为85%，5年疾病特异性生存率为94%；且W&W策略后，局部复发无法挽救的情况少见。研究证实，W&W策略显示出令人满意的长期肿瘤学结果和生活质量方面的优越性。

然而，目前仍需一种经过验证的生物标志物，以提高患者人群选择、监测、预后的准确性，并推广W&W策略的使用。

IS_B或可成为W&W策略候选标志物

研究者发现，经免疫评分（IS）评估的肿瘤免疫环境是早期和晚期结直肠癌患者临床结局的重要决定因素。IS检测是首个亦是唯一一个经过国际验证的用于量化免疫浸润的标准化检测，该检测已纳入2019年WHO消化系统肿瘤分类，并被欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）临床实践指南推荐用于局限性结肠癌患者预后相关检测项目。

在直肠癌中，Garcia-Aguilar等4的试验表明，治疗前肿瘤内的局部“热免疫”特征与nCRT反应增强、无病生存期（DFS）延长具有相关性。Cercek A等5的试验结果显示，错配修复缺陷（dMMR）的LARC患者接受程序性死亡受体（PD-1）阻断后完全缓解率达100%，这表明通过增强原位免疫反应或可达到根治、防止复发。

此前，研究者已证实，在直肠癌确诊时进行IS活检（ISB）可预测新辅助治疗疗效并对影像学评估提供强有力的补充证据。在73例患者的测试队列中，研究者证明，ISB在使用W&W策略进行管理的直肠癌患者中具有应用价值，且ISB是复发时间（TTR）相关的独立预后因素6。

本次试验则旨在使用大型多中心验证队列证实：治疗前ISB检测具有预测W&W策略管理患者的TTR的作用。

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图1.研究设计、方法及结果（来自JCO）

国际多中心研究验证队列再证IS_B预测生物标志物用

该项研究的验证队列纳入了249例W&W策略管理的cCR患者，使用通过数字病理学技术对治疗前直肠活检的肿瘤内CD3+T细胞和CD8+T细胞进行定量测定，并将其转换为IS_B数据。研究者通过针对混杂因素进行调整的分层 Cox回归分析IS_B与临床结局之间的相关性；并且通过3'RNA-Seq和免疫荧光探究了另外17例接受新辅助放化疗和手术治疗的患者的肿瘤引流淋巴结（n = 161）的免疫状态。主要终点是复发时间（TTR；从新辅助治疗结束到局部复发或远处转移日期的时间），其他终点包括无病生存期（DFS）。

结果显示，随访时间为5年时，IS_B高、IS_B中等和IS_B低三个亚组患者的无复发率分别为91.3%（82.4%-100.0%）、62.5%（53.2%-73.3%）和53.1%（42.4%-66.5%），其中，IS_B高 vs. IS_B低的HR为6.51（95%CI，1.99 ~ 21.28；对数秩P = 0.0004）。 IS_B与无病生存率显著相关（对数秩P = 0.0002），并可预测局部复发和远处转移。在多因素分析中，IS_B与患者年龄、性别、肿瘤部位、cT分期，cN分期，并且是TTR的强效预测因子，其中，IS_B高 vs. IS_B低的HR为6.93（95% CI 2.08 ~ 23.15，P = 0.0017）。随后，研究者将IS_B作为因素之一纳入基于临床参数的模型，改良后的模型可显著改善了复发预测。此外，研究者还证实，cCR患者的引流淋巴结中存在B细胞增殖和记忆作用。

因此，在接受W&W策略的直肠癌患者中，IS_B可作为预测局部复发和远处转移的有效生物标志物。

JCO副主编Eileen Mary O'Reilly点评

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图2.Eileen Mary O'Reilly（来自MSKCC）

IS_B评分由高到低与局部复发及远处转移风险逐渐降低具有显著相关性（IS_B高vs.中vs.低）。IS_B在预测TTR方面具有独立性且优于临床参数，且可改进基于临床参数构成的预测模型效益。

该研究进一步增加了支持使用IS_B作为结直肠癌结局标志物的证据，即IS_B在局限期直肠癌的非手术治疗（NOM）显示出潜在的预后评估价值。

参考文献

1. El Sissy, C. et al. International Validation of the Immunoscore Biopsy in Patients With Rectal Cancer Managed by a Watch-and-Wait Strategy. JCO JCO.23.00586 (2023) doi:10.1200/JCO.23.00586.
2. Operative Versus Nonoperative Treatment for Stage 0 Distal Rectal Cancer Following Chemoradiation Therapy - PMC. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1356472/.
3. Valk, M. J. M. van der et al. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study. The Lancet 391, 2537–2545 (2018).
4. Chatila, W. K. et al. Genomic and transcriptomic determinants of response to neoadjuvant therapy in rectal cancer. Nat Med 28, 1646–1655 (2022).
5. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer - PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35660797/.
6. A Diagnostic Biopsy-Adapted Immunoscore Predicts Response to Neoadjuvant Treatment and Selects Patients with Rectal Cancer Eligible for a Watch-and-Wait Strategy | Clinical Cancer Research | American Association for Cancer Research. https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/19/5198/82827/A-Diagnostic-Biopsy-Adapted-Immunoscore-Predicts.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆

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贾锋

金乡县人民医院 | 血液肿瘤科

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直肠癌W&W策略尚无生物标志物

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李景贺

深圳市龙华区人民医院 | 肿瘤内科

使用ISB作为结直肠癌结局标志物的证据，即IS B在局限期直肠癌的非手术治疗（NOM）显示出潜在的预后评估价值。