人表皮生长因子受体3（HER3）在多种实体瘤尤其是乳腺癌中高表达，且与不良预后相关。然而目前还没有任何HER3靶向药物用于肿瘤治疗获得批准。U31402-A-J101是一项全球开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估HER3靶向抗体偶联药物Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）用于治疗表达HER3的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。该试验由耶鲁癌症中心Ian E Krop教授领衔，并于2023年10月6日在Journal of Clinical Oncology期刊发表，他同时也是本研究的第一作者和通讯作者。该研究显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性，为HER3作为乳腺癌治疗靶点提供了临床证据，也为HER3-DXd后续研发提供了支持。
研究背景
Patritumab deruxtecan(U3-1402；HER3-DXd) 是一种新型、首创、HER3靶向抗体偶联药物 (ADC)，通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体与一种新型拓扑异构酶1抑制剂Exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
在表达HER3的异种移植模型中，HER3-DXd显示出抗肿瘤效应，并可随时间持续存在。体外研究表明，HER3-DXd可以抑制基线HER3表达上调的化疗耐药乳腺癌细胞系的增殖。U31402-A-J101（NCT02980341）研究正在评估HER3-DXd在表达HER3的晚期乳腺癌患者中的安全性和疗效。本文报告了基于HR+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2+乳腺癌临床亚型分层的疗效和转化研究结果，以及所有入组患者按剂量列出的安全性结果。
研究方法
给药方案
剂量递增部分：
患者接受1.6、3.2、4.8、6.4或8.0 mg/kg HER3-DXd每3周一次给药。主要目的是评估药物耐受性并确定最大耐受剂量。
剂量探索部分：
评价了替代剂量递增给药方案，以确定是否可提高耐受性。患者在第1周期接受3.2 mg/kg HER3-DXd，第2周期接受4.8 mg/kg，此后每3周给予6.4 mg/kg；或在前3周期每2周给药一次4.2 mg/kg，之后在后续周期中每3周给药一次6.4 mg/kg。主要目的是确定推荐的扩展剂量(RDE)，以及评价替代给药方案的安全性和疗效。
根据结果，选择每3周给药一次的4.8 mg/kg和6.4 mg/kg固定剂量方案进行剂量扩展，并评价其安全性和疗效。
剂量递增和探索部分纳入HER3高表达的任何临床亚型乳腺癌患者。剂量扩展部分纳入HER3高表达或低表达的HR+/HER2-乳腺癌患者，以及HER3高表达TNBC患者。
入组标准
本研究纳入了来自美国和日本研究中心的患者。入组标准为不耐受标准治疗或难治的晚期乳腺癌患者，ECOG 体能状态评分为 0 或 1，允许有脑转移病灶稳定的患者入组。既往接受过抗 HER3 抗体或含拓扑异构酶Ⅰ抑制剂ADC治疗的患者被排除。剂量探索和剂量扩展部分的HR+/HER2- 乳腺癌患者必须接受过≥2线且≤6线乳腺癌化疗方案；剂量扩展部分的TNBC 患者必须在既往接受过一种或两种晚期乳腺癌化疗方案后发生疾病进展。
HER3表达的定义
使用免疫组织化学 (IHC) 检测评估 HER3 表达，仅纳入HER3高表达的患者。HER3高表达定义为 IHC 评分为2+或3+，HER3低表达定义为 IHC 评分为1+。
研究终点
研究进行了疗效、安全性和药代动力学评估。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间 (DOR)、疾病控制率（DCR），临床获益率、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和靶病灶的变化百分比。
主要结果
2016年12月至2021年8月期间，235例患者符合入组标准，其中182例入组患者接受≥1剂HER3-DXd。各剂量队列分别为：HR+/HER2-（n=113）、TNBC（n=53）、HER2+（n=14）、未知亚型（n=2）。
表1 患者人口统计学和基线疾病状态特征
在数据截止时（2021年08月16日），所有患者的中位随访时间为31.9个月（范围：15-56个月），中位治疗持续时间为5.9个月（范围：0.7-30.6个月）。
剂量选择期间观察到的剂量限制性毒性为血小板计数降低和氨基转移酶升高。在HER3高表达和 HER3低表达的肿瘤中均观察到客观缓解。表2报告了各临床亚型的疗效结果：HR+/HER2-乳腺癌（ORR，30.1%；mPFS，7.4个月）；TNBC（ORR，22.6%；mPFS，5.5个月）；HER2+乳腺癌（ORR，42.9%；mPFS，11.0个月）。
表2 疗效结局
在治疗前肿瘤细胞膜HER3表达水平高低不同的患者群体中均观察到疗效反应（通过BICR评估的最佳总体缓解率）（图1A）。共有15例患者的基线和治疗期间活检样本可用于HER3检测。与治疗前相比，这些患者治疗期间活检组织中的HER3表达水平降低，HER3阳性率平均降低72.7%（图1B）。这些患者的疗效结果有待进一步研究证实。
图1 (A)按照最佳总体缓解列出的治疗前HER3表达情况；(B)按随时间变化列出的HR+/HER2-乳腺癌患者HER3表达情况。a剂量扩展队列中的HER3阳性患者。b在第2周期第3天或第3周期第3天采集治疗期间活检标本。BOR, best overall response; EOT, end of treatment ; NE, not estimable; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.
在剂量扩展阶段，消化道和血液学毒性是最常见的治疗相关不良事件 (TEAEs)。71.4%的患者发生≥3级TEAEs，9.9%的患者因TEAEs而终止治疗。发生了3例3级和1例5级治疗相关间质性肺病事件。
小结
在接受高强度预治疗的患者中，HER3-DXd表现出令人鼓舞的持久抗肿瘤疗效，可用于治疗HER3高表达和或低表达的乳腺癌患者。在预后不良人群中，HER3-DXd显示出可以接受和可控的安全性特征。HER3-DXd作为一种潜在的晚期乳腺癌治疗选择，值得进一步探索。
Krop IE, Masuda N, Mukohara T, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd), a Human Epidermal Growth Factor Receptor 3-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Patients With Previously Treated Human Epidermal Growth Factor Receptor 3-Expressing Metastatic Breast Cancer: A Multicenter, Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023 Oct 6:JCO2300882. doi: 10.1200/JCO.23.00882.
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