接受完全切除的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者仍表现出较高的复发和死亡风险。因此，如何开展以手术为中心的综合治疗，并降低术后复发转移、改善患者长期生存是当前临床研究热点，而免疫新辅助方案的出现为这部分患者带来了新希望。免疫新辅助III期临床研究CheckMate-816结果亮眼，无论患者PD-L1表达水平、疾病分期和组织学类型如何，纳武利尤单抗+化疗相较化疗均可明显改善可切除NSCLC患者的无事件生存期（EFS）与病理学完全缓解（pCR）。正是基于该研究，美国、中国等国家批准纳武利尤单抗+化疗方案用于新辅助治疗可切除（肿瘤直径≥4cm和/或淋巴结阳性）NSCLC成人患者。目前对Ⅲ期NSCLC患者进行新辅助免疫治疗，临床普遍接受度已较高，但Ⅱ期患者是否需要接受新辅助治疗？如何选择患者？这些问题值得更进一步的讨论与思考。
即使分期较早的NSCLC患者，复发风险仍较高
肺癌仍是导致全球癌症相关死亡的最主要原因之一，NSCLC占所有肺癌的80%~85%，是主要病理类型1。大约20%~25%的新诊断NSCLC患者可采取手术切除，然而对于绝大多数患者，即使有幸接受肿瘤完全性切除，术后仍存在复发转移风险，且危险度随TNM临床分期的增加而增加2，Ⅱ~ⅢB期患者的5年生存率为26%~60%。
一项研究3回顾性分析了2004~2009年I~IIIA期（TNM第7版分期）NSCLC切除术后的患者（n=1640例），中位随访35个月，346例IIIA期NSCLC患者中，有181例（52%）患者复发，1294例 I~II期NSCLC患者中，257例（20%）患者复发。
由此可见，即使是疾病分期较早的患者，仍存在很高的复发风险。对早期肺癌患者来说，如何进一步减少术后复发转移、提高R0切除率、改善预后、延长生存，是目前临床最值得关心的问题，而围手术期治疗在其中便显得尤为重要。
新辅助免疫治疗为早期NSCLC患者带来新希望
传统化疗手段，无论是新辅助还是辅助治疗，对NSCLC患者的助益均有限，与单纯手术相比，术前或术后化疗患者的5年生存率仅提高约5%4,5。CheckMate-816研究6是全球首个证实免疫联合化疗为可手术NSCLC患者带来显著临床获益的新辅助治疗III期研究，标志着NSCLC免疫治疗逐步由晚期向早期前移。研究共纳入358例新诊断的可切除的IB-IIIA期（TNM第7版分期）NSCLC患者，所有患者按1:1随机接受纳武利尤单抗+化疗或单纯化疗的3周期新辅助治疗，随后6周内进行根治性手术。研究主要终点为BIRC评估的EFS与pCR（图1）。
CheckMate-816研究结果一经公布，使可切除肺癌的治疗模式发生了巨大改变。免疫新辅助治疗在各项研究终点均取得优异成绩：纳武利尤单抗联合化疗组pCR率高达24%，较单用化疗组（2.2%）提升10余倍（OR=13.94）；中位EFS达31.6个月，单用化疗组为20.8个月，纳武利尤单抗联合化疗组降低37%的疾病复发、进展或死亡风险（HR=0.63），EFS全人群获益。最新随访数据显示，3年总生存期（OS）78% vs 64%，虽然数据还不成熟，但已经能够看到非常明显的获益趋势HR 0.62（图2）。
图1.CheckMate-816研究设计
图2.NIVO+化疗 vs 化疗新辅助治疗的患者OS
从入组人群来看，CheckMate-816研究中ⅠB~Ⅱ期患者约占1/3，且根据肿瘤分期进行分层（ⅠB~Ⅱ期 vs ⅢA期），无论R0切除率还是pCR率，ⅠB/Ⅱ期患者与Ⅲ期患者人群具有一致获益。对ⅠB/Ⅱ期患者，纳武利尤单抗联合化疗组和单用化疗组的pCR率分别是26% vs 5%，ⅢA期患者两组pCR率分别是23% vs 1%，且IB/II期患者整体达到了更大的病理退缩：NIVO+化疗组的中位残留活瘤细胞比例为28%，而化疗组为79%（图3），意味着一半的患者切下的肿瘤组织中，残留活瘤细胞不到30%，达到了非常好的病理缓解。
在EFS方面，ⅢA期患者两组的中位EFS分别是31.6个月 vs 15.7个月（HR 0.54）；ⅠB/Ⅱ期患者本身预后较好，中位EFS均未达到，需要更长时间的随访验证，但是HR 0.87，2年EFS率66% vs 60%，已经能看到很好的获益趋势（图4）；中国亚组IB~Ⅱ期人群EFS HR 更是达到0.33。这些结果说明对于早期患者，尤其是Ⅱ期高风险人群，免疫新辅助治疗能给患者带来更好的生存希望，且中国患者有望收获更佳生存。
图3.IB~II期患者和IIIA期患者，NIVO+化疗 vs 化疗的肿瘤退缩程度
图4.ⅠB~Ⅱ期患者和ⅢA期患者,NIVO+化疗 vs 化疗的患者EFS
基于CheckMate-816研究结果，纳武利尤单抗获批的新辅助肺癌适应证为：联合含铂双药化疗适用于新辅助治疗可切除的（肿瘤直径≥4cm或淋巴结阳性）NSCLC成人患者。在控制疾病复发转移方面，接受免疫新辅助治疗的患者也展示出更佳预后：研究3年随访数据显示7，纳武利尤单抗+化疗组与化疗组患者的术后复发率为28% vs 42%；两组的局部复发率相当，分别为19% vs 22%，但是纳武利尤单抗+化疗组较化疗组在远处复发率方面降低了12%，分别为10% vs 22%，其中最常见的中枢神经系统（CNS）转移率分别为4% vs 13%。免疫新辅助治疗在有效控制疾病复发和远处转移方面具有显著优势，有望为早期患者带来更好的长期生存获益（图5）。
图5.NIVO+化疗 vs 化疗新辅助治疗后的复发转移情况
小结
新辅助免疫联合化疗方案用于可切除NSCLC患者的疗效已得到充分验证，然而接受新辅助免疫治疗的患者是否可能存在潜在风险，如手术切除时间延迟、治疗介导的不良反应阻碍后续手术干预的实施等，这些问题同样备受临床医生的关注。
根据CheckMate-816研究结果，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗完成率为94%，化疗组为85%；经新辅助治疗后，纳武利尤单抗联合化疗组患者接受根治性手术率为83%，相较化疗组（75%）更高。这些结果提示纳武利尤单抗新辅助治疗不会延误或影响后续手术治疗，消除了最后一丝对该新型治疗模式可行性的疑虑。
因此，可以说对早期NSCLC患者，尤其是ⅡB期且伴有高复发风险的人群，应先考虑使用纳武利尤单抗进行新辅助免疫治疗，进一步提高T3N0患者的R0切除率，降低T2N1患者的复发率（针对淋巴结阳性，累及主支气管、脏层胸膜、胸壁、膈神经、心包壁等患者），为疾病预后带来积极作用。
2.GOLDSTRAW P， CHANSKY K， CROWLEY J， et al. The IASLC lung cancer staging project: Proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer[J]. J Thorac Oncol， 2016， 11(1): 39-51.
3.Lou F et al., Ann Thorac Surg. 2014 Nov;98(5):1755-60; discussion 1760-1. doi: 10.1016/j.athoracsur.2014.05.070.
4.NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 2014;383:1561–1571.
5.NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 2010;375:1267-1277.
6.Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.
7.P.M. Forde, J. Spicer, N. Girard, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) + platinum-doublet chemotherapy (C) for resectable NSCLC: 3-y update from CheckMate 816. 2023 ELCC. Abs 84O.
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