由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了的Case Western Reserve University Lauren Henke教授在今年ASCO大会上所分享的胰腺癌放疗的艺术以及最新研究进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
在本次分享中，我们首先将聚焦于消融放疗剂量的革新以及新颖的治疗技术，例如磁共振和CT引导的适形放射治疗。随后，将讨论即将出现的放射相关治疗药物进展以及胰腺癌治疗中新出现的放疗适应症。
消融放疗可以提升实体瘤患者总生存
LAP07研究显示与单纯化疗相比，标准剂量的放化疗并不能为局部进展期胰腺癌患者带来总体生存率的改善。与此同时，在近期的A021501研究中，亦看到了令人沮丧的结果。尽管该研究并不是为了进行组间比较而设计，但仍然观察到了非消融性的立体定向放疗在边缘性可切除胰腺癌的治疗中显示了阴性结果（图1）。
图1: LAP07结果和A021501研究结果
在谈及非消融放疗时，就不得不提及消融放疗。在放射肿瘤学中，存在着生物等效剂量（BED）的概念，医生依据该概念将不同放疗方案的效率转化为具体分割方案。在既往数十年，大多数放射肿瘤学研究均聚焦于较低范围以及亚消融放射治疗的剂量。如今，在胰腺癌的治疗中，我们或许应该聚焦于BED＞70Gy或＞100Gy的消融放疗。当然，在其它疾病领域，消融放疗已有现成的数据，例如非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、Ⅲ期临床研究数据，这些研究结果表明消融放疗可提升实体瘤患者的总体生存率，改善治疗预后（图2）。
图2: 消融放疗能够提升实体瘤患者的生存获益
放疗技术的进步，使胰腺癌消融放疗成为可能
那么，为何我们没有看到消融放疗在胰腺癌治疗中的探索呢？在临床实践中，我们发现尽管部分胰腺癌患者的诊断性CT提示患者可以接受消融放疗，但在用以校准的机载成像中却并非如此。借用海伦乔治的一句名言：如果看不到它，就不能打中它；如果不能打中它，就不能治愈它。为了进行消融放疗的探索，二十余年前Hoyer等研究者即展开了著名的Ⅱ期临床研究，即在成像情况较差的条件下进行了消融性的高剂量放疗。由于研究者当时使用了劣质的机载成像，因此受试者呈现了难以耐受的毒副反应。因此，我们似乎落入了一个恶性循环，为了减少对于正常器官的损害增加了分隔次数，但也减少了肿瘤的杀伤作用，导致疗效也降低。
如今，我们之所以强调对于胰腺癌进行消融放疗，这是因为在安全性可保证的情况下，消融放疗可以给患者带来总生存的提升（图3）。在放疗技术方面，机载成像经过数十年的发展，特别是2023年最新的机载CT成像在图像质量上也已接近诊断成像。
图3: 在安全性可保证的情况下，消融放疗可提升胰腺癌患者的总生存
这些技术进步促使在胰腺癌治疗中采用消融放疗成为可能。治疗的整个过程不再是模拟制定静态的治疗计划，而是可以制定与患者日常胃肠道解剖相匹配的治疗计划。当前的磁共振引导的立体定向放疗（SMART），在制定剂量分布计划时，采取的是在肿瘤区域填充蓝色色块，而用绿色色块避开十二指肠和小肠。随后进行基线的细化，当其排列在下一个阶段的解剖中时，可以看到高剂量的同位素线开始与这些移动的胃肠道结构进行重叠（图4）。这可能就是既往放疗导致胰腺癌患者出现毒副反应的原因。
图4: MRI引导的立体定向放疗
从理论逻辑而言，当患者在手术台时，适形放疗亦允许更改放疗计划。只需约10分钟的时间，即可创建一个与当前解剖相匹配的新计划，从而让肿瘤的辐射剂量更高，而避免难以耐受毒性的出现。我们在10年前就进行了一项Ⅰ期的临床研究，采用100Gy进行上腹部肿瘤的SMART高剂量放疗，在随后的90天以及1年的随访期内，没有观察到高级别的治疗毒性（图5），证明了该种治疗的安全性。目前，SMART已经在全球超过200个中心予以开展。在此基础之上，已有研究者进行了多中心的Ⅱ期临床研究，评估SMART在边缘可切除的局部晚期胰腺癌治疗中的疗效和安全性。该研究采取了消融性放疗，研究结果显示，与历史对照相比，该治疗模式的毒性更小，具有良好安全性。在今年公布的疗效终点结果显示，在放疗结束后的90天内，与治疗相关的≥3级胃肠道毒性的发生率为0（图5）。这是一个具有阳性结果的临床研究。除此之外，更为令人鼓舞的是在该研究中看到了SMART消融放疗为边缘可切除的局部晚期胰腺癌患者所带来的生存获益（图6）。尽管该生存获益并非决定性的，但已足以令人欣慰。
图5: SMART消融放疗的Ⅱ期临床研究主要终点结果
图6: SMART消融放疗的Ⅱ期临床研究生存获益结果
随后进行的一项LAP-ABLATE的随机Ⅲ期临床研究，采取的是先予诱导性化疗，随后将局部晚期胰腺癌患者随机分配至SMART的消融放疗组和非消融放疗组，并将总生存设为研究终点（图7）。目前，该研究正在进行中，未来我们将努力提升适形放疗的可用性，而不仅仅是聚焦于磁共振引导的直线加速器治疗。
图7: LAP-ABLATE的研究设计
与此同时，现在还在进行的一项Ⅱ期临床研究是CT引导下的消融放疗，在理想状态下，该治疗模式相比对照组，达到了减毒增效的目的。
与放疗相关的治疗药物，进一步提升放疗效力
在放疗相关的治疗药物进展中，最引人关注的是GRECO Ⅱ期临床研究。在该研究中将超氧化合物歧化酶模拟物作为了SBRT的补充。放疗会导致超氧自由基的产生，超氧化合物歧化酶模拟物会将这些自由基转化为过氧化氢，过氧化氢在正常细胞中可以转化为水和氧气，但在癌细胞中过氧化氢的毒性更大。超氧化合物歧化酶模拟物与辐射剂量非常匹配，每组分的剂量越高则产生的超氧阴离子越多，从而产生协同抗肿瘤效应。在GRECO Ⅱ期临床研究之前，研究者进行了一项Ⅰ／Ⅱ期临床研究，将超氧化合物歧化酶模拟物与消融剂量的SBRT进行了匹配，并将其与安慰剂进行对比，两者均在SBRT治疗中进行剂量递增。该研究的主要终点是安全性（图8）。中期分析结果显示，该治疗模式似乎具有安全性，有趣的是，在联合治疗组中看到了总体生存的提升（图9）。
图8: 超氧化合物歧化酶模拟物与消融剂量的SBRT联合治疗的Ⅰ／Ⅱ期临床研究设计
图9: 超氧化合物歧化酶模拟物与消融剂量的SBRT联合治疗的Ⅰ／Ⅱ期临床研究结果
于是，GRECO-2研究应运而生。GRECO-2研究是一项随机、双盲ⅡB期临床研究。该研究将入组的患者分为两组，分别采用超氧化合物歧化酶模拟物和安慰剂与SBRT进行联合，以观察患者的总体生存情况。另一项值得关注的研究是ETCTN研究，该研究将DNA－PK抑制剂M3814与SBRT进行联合。在研究的第一阶段探索药物的合适剂量，在第二阶段则探讨与安慰剂联合SBRT相比，超氧化合物歧化酶模拟物联合SBRT的效力。这是一个非常有趣的研究，已于2020年开展，希望该研究能够尽快得到令人满意的结果。
放疗或可解决腹腔和神经丛受侵胰腺癌患者的疼痛问题
最后，我们将谈谈放疗的适应症。众所周知，胰腺癌患者，尤其是局部晚期和转移性胰腺癌患者，经常出现肿瘤侵袭腹腔、神经丛的情况。标准的治疗方法采取的是神经松解，但这种局部治疗可能会导致疼痛控制不充分和不持久。对于从胸12到腰2的腹腔神经丛的侵袭，神经松解的局部治疗疗效有限，而放疗可以解决这些问题。
最近的一项Ⅱ期临床研究中，研究者采用了主动脉的替代靶点进行了腹腔的镜像放疗。该研究所纳入的患者为胰腺癌和其它腹膜丛癌并伴有无法控制疼痛的患者，在治疗时予以一次25GY的放疗。研究的主要终点是治疗结束3周后疼痛的完全或部分缓解。疼痛完全或部分缓解超过40％，则视为成功。放射肿瘤学家认为，该治疗具有可行性。针对腹主动脉丛胸12到腰2的替代靶点进行放疗，首要任务是避免治疗相关的毒性。研究结果显示，治疗成功率达到了53%，达到了研究的主要终点，且在治疗结束后3周和6周进行疼痛评估时，患者对于阿片类药物的需求亦显著减少。这些研究结果提示，该放射治疗模式对于深陷疼痛困扰的患者可能是一种解决问题的方法。
总之，放疗剂量和技术的进步，不仅使得我们能够更安全的为胰腺癌患者进行高剂量的消融性放疗，同时亦进一步提升了患者的总体存活率。基于目前的Ⅱ期临床研究数据，可知消融放疗更加安全。在放疗相关的治疗药物进展中，超氧化合物歧化酶模拟物与SBRT的联合，可以进一步改善患者的预后。与此同时，放疗亦给既往停滞不前的治疗领域，带来了更多的发展动力。
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