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周华邦教授：百花齐放共争艳，协作共赢探索肝癌免疫联合治疗最佳策略

02月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近10余年来，随着肿瘤免疫治疗的飞速发展，在肝癌治疗中，免疫治疗也取得骄人的成绩，并改变了传统肝癌治疗模式。但以免疫检查点抑制剂为代表的免疫单药治疗有效率低，多种联合方案谁最为合理，如何排兵布阵实现获益最大化等问题，仍然是肝癌免疫治疗中需要进一步探讨的问题。【肿瘤资讯】特邀海军军医大学第三附属医院周华邦教授就肝癌的免疫联合治疗的现状及未来展望进行分享。

周华邦

肝胆内科，博士，副主任医师

海军军医大学附属东方肝胆外科医院
主要从事肝胆疾病基础与临床工作，尤其是中晚期原发性肝癌治疗
上海市医学会肝病专科分会委员会肝脏肿瘤学组副组长
中国医师协会肝癌内科专业委员会委员
上海市医学会消化系病专科分会委员会委员
上海市医学会肝病专科分会青年委员会委员
Journal of Digestive Diseases、Hindawi、临床肝胆病等杂志审稿专家
Nat Commun、EJC、Clin Chem Lab Med等杂志发表SCI论文20余篇
获军队科学技术进步二等奖、上海科技奖三等奖、国家发明专利各一项

兼顾肿瘤与合并症治疗，肝癌治疗挑战颇多但手段丰富

周华邦教授：原发性肝癌在我国极为常见，其是我国第2位肿瘤致死病因，世界上接近一半的病例发生在中国，严重威胁着我国人民的生命和健康。原发性肝癌中最常见的病理类型是肝细胞癌，占原发性肝癌的75%~85％。因为绝多数肝细胞癌发生在慢性肝病基础之上，半数以上的患者还合并有肝硬化，患者肝脏储备能力下降，很多患者还合并严重的门脉高压所致的脾功能亢进、严重食管胃底静脉曲张、腹水等情况，存在出血、感染等风险，所以对肝细胞癌的治疗，有别于其他器官的肿瘤，其治疗不仅包括对肿瘤本身的治疗，还包括对慢性基础肝病病因、肝功能异常、门脉高压及其并发症等治疗。

针对肿瘤的治疗，目前有很多种方法，按照是否能达到根治性效果，可分为根治性治疗方法与非根治性治疗方法，前者包括肝肿瘤切除术、肝移植术以及各种消融治疗，后者包括经导管动脉化疗栓塞（TACE）、经导管血管栓塞术（TAE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、钇90微球治疗等介入治疗，适形调强、射波刀、伽马刀等内外放射治疗，仑伐替尼、多纳非尼、索拉非尼等靶向药物，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单抗、CTLA4单抗为代表的免疫治疗，以及系统化疗、中医中药等抗肿瘤治疗。

综合考虑各方因素，个体化策略助力获益最大化

周华邦教授：肝细胞癌有很多治疗方法，但针对每一位肝细胞癌患者该如何选择治疗方案，则需要考虑因素很多。其不仅要考虑肿瘤在肝内部位及其与周围重要血管、脏器的毗邻关系、肿瘤的大小与数目、肿瘤包膜及血供、肿瘤有无血管侵犯以及有无肝外转移等肿瘤因素，还要考虑患者肝功能状况、食管胃底静脉曲张破裂出血风险、患者年龄及合并症、患者经济状况以及患者及家属治疗意愿等因素。概而言之，需综合考虑各方因素，并结合当前肝癌的诊治进展与肝癌最新的诊治指南，选择适合患者的个体化治疗方案，方能使患者获益最大化。

改写肝癌治疗格局，免疫治疗潜力无限探索更优疗效

周华邦教授：肿瘤免疫治疗被认为是癌症治疗史中第三次革命，是目前最热门的肿瘤治疗方式之一，不少人认为肿瘤免疫治疗是近几十年的事，但其实肿瘤免疫治疗的发展历程从1892年威廉·科利利用链球菌培养物来治疗肉瘤开始到今天，已历经130余年。肿瘤免疫治疗的研究内容非常丰富，包括细胞因子、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、过继性细胞免疫（如CAR-T）、免疫检查点抑制剂等，但目前最引人关注的是免疫检查点制剂和CAR-T细胞治疗。

肝癌免疫治疗近几年发展也非常迅速，每年都有很多振奋人心的临床研究成果报道，最具有代表性的临床研究，包括A+T组合、可乐组合、双达组合、T+D组合以及国产替雷利珠单抗单药或联合仑伐替尼等一线治疗中晚期肝癌等。正是这些靶免联合治疗肝癌的可喜疗效，以及伴随着免疫检查点抑制剂PD-1单抗价格大幅度下降，PD-1单抗在国内各大医院已广泛应用于肝癌的治疗，它的的确确已经改变了肝癌治疗的格局。对一部分既往技术可切除，但效果欠佳的肝癌患者，现在并不急于直接外科切除，而是采取免疫联合的转化治疗。对不能切除的中晚期肝癌患者，以往采取以TACE治疗为首选的治疗模式，转变为目前以免疫治疗为基础的联合治疗模式。对于术后高危复发患者，目前也正在探索多种术后辅助治疗的策略。而经过上述治疗模式的转变，肝癌患者的生存时间得到明显延长。

当然，我们看到了免疫治疗的成功，也要看到目前以免疫检查点抑制剂为代表的肝癌免疫治疗的局限性，一方面PD-1单抗等单药治疗肝癌总体客观缓解率（ORR）都比较低，目前报道帕博利珠单抗、纳武利尤单抗以及国产替雷利珠单抗的单药ORR均低于20%，获得完全缓解的患者更是寥寥无几。造成单靶点免疫检查点抑制剂效果低下的重要原因与肝细胞癌发生发展的机制密切相关。众所周知，不论病毒相关性肝细胞癌，还是非病毒相关性肝细胞癌，大多数肝细胞癌发生、发展与慢性炎症相关，而慢性炎症会导致免疫抑制，形成与多种免疫分子和免疫细胞参与其中的免疫抑制微环境，包括T细胞衰竭，Treg细胞、骨髓来源的抑制细胞 (MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)增多，PD-1表达上调，信号通路的更改等。正是这种免疫抑制的微环境造成单靶点免疫检查点抑制剂治疗肝癌的效果远不如治疗黑色素瘤那么有效。
另一方面，根据免疫检查点抑制剂PD-1、PD-L1、CTLA4等单抗在其他肿瘤中的临床数据，单药免疫治疗有效后获得性耐药发生率也非常高，高达50%~70%，所以如何降低初始耐药，提高总体有效率，以及如何防止获得性耐药，延长有效性时间就显得尤为重要。

目前临床上多数采用联合治疗方案来提高免疫检查点抑制剂的效果，备受瞩目的联合方案就是免疫检查点抑制剂与抗血管生存靶向药物的联合，两者联合能起到很好的协同增效作用，如前文所提及的A+T组合、双达组合、可乐组合以及替雷利珠与仑伐替尼的联合等均属于此种联合。另外，PD-1/PD-L1单抗与CTLA4单抗的联合，以及靶免联合介入、联合放疗、联合化疗、联合长效干扰素、联合CAR-T等措施，都有望提高免疫治疗的初始效果，提高总体有效率，同时降低耐药发生，延长持续有效时间，达到延长患者的生存时间。

尽管目前各种联合都具有一定的理论基础与临床成功结果，但和谁联合最为合理、如何序贯联合最能获益，诸如此类的问题仍需要进一步探索与优化。同时，在联合过程中也要充分体现中晚期肝细胞癌治疗的个体化因素，这样才有可能达到疗效最大化。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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