林普利塞是我国自主研发的1类新药，是我国首个上市的磷脂酰肌醇-3-激酶δ高选择性小分子抑制剂。2022年11月9日，林普利塞获得我国国家药品监督管理局批准用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡淋巴瘤成年患者。为更好地指导临床合理、有效、安全应用林普利塞，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会组织专家制定了该指导原则，以供临床医师参考。
滤泡淋巴瘤（FL）是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的20%~30%，中位发病年龄60岁，而在包括中国在内的亚洲地区发病率较低，占NHL不足10%，其中中国患者中位发病年龄为53岁。当前针对进展期高肿瘤负荷FL的标准一线治疗方案为免疫化疗方案，二线治疗方案根据患者对一线治疗的反应及缓解持续时间进行选择，通常仍以免疫化疗方案为主，也可以选择抗CD20单抗（利妥昔单抗或奥妥珠单抗）联合免疫调节剂来那度胺的无化疗方案，而复发难治患者的三线及以上治疗在我国尚无标准方案，优先推荐临床试验。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南三线推荐包括磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂、EZH2抑制剂或CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的治疗。PI3K为一种由调节亚基p85或p101和催化亚基p110组成的脂激酶，在细胞的增殖、存活和代谢等生理功能中起关键作用。PI3Kδ是PI3K蛋白家族中的一员，主要表达于免疫细胞和造血细胞中，PI3Kδ的活性与B细胞的分化和发育密不可分，其是淋巴瘤治疗的重要靶点。林普利塞是我国自主研发的1类新药，为一种靶向PI3Kδ的高度选择性小分子抑制剂，在复发和（或）难治FL中显示出较好的疗效与安全性，获得我国国家药品监督管理局（NMPA）颁发的用于治疗复发难治FL的突破性疗法资格认定，并于2022年11月9日获批上市，用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发难治FL成年患者，推荐剂量为80 mg/次、1次/d，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。此外，林普利塞在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中也进行了临床研究探索，显示出一定疗效。为更好地指导临床合理、有效、安全应用林普利塞，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会组织专家制定了本指导原则，以供临床医师参考。本指导原则将随林普利塞新研究成果的出现而适时更新。
1 林普利塞概述
1.1 林普利塞化学结构及作用机制
林普利塞的化学名称为N-（5-（6-氟-8-（（4-（2-羟基丙基-2-基）哌啶-1-基）甲基）-2-吗啡啉喹唑啉-4-基）-2-甲氧基吡啶-3-基）甲磺酰胺，其化学结构式见 图1。林普利塞高选择靶向PI3Kδ亚基，通过抑制PI3Kδ阻断B细胞受体（BCR）信号通路，抑制肿瘤生长；同时，林普利塞还可通过下调调节性T细胞（Treg）而改变免疫微环境。
图1 林普利塞的化学结构式
1.2 林普利塞药代动力学
药代动力学研究结果显示，无论单次给药（剂量20~140 mg）还是多次给药（剂量20~200 mg），林普利塞的血浆暴露及药代动力学参数随剂量成比例增加。根据回归曲线得到主要药代动力学参数[峰浓度（Cmax）、从0时到可定量时间点的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）和从0时到无穷大时间的血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞）]与剂量呈线性关系，表明林普利塞单次和多次给药均存在剂量线性动力学特征。林普利塞半衰期约为17 h，支持1次/d口服用药（ 表1 ）。
表1林普利塞的药代动力学研究结果[ 7 ]（±s）
2 林普利塞治疗各型淋巴瘤的临床研究
2.1 林普利塞治疗FL
一项注册Ⅱ期临床试验共入组84例复发和（或）难治FL患者，接受林普利塞80 mg/次、1次/d治疗，28 d为1个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，主要研究终点是客观缓解率（ORR）。84例患者中位年龄51岁，54例（64%）为男性；37例（44%）患者有结外侵犯，其中25例为骨髓浸润；Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期79例（94%）；既往治疗中位线数为4线；39例（46.4%）为复发患者，14例（16.7%）为难治患者，其余31例（36.9%）为复发难治患者。截至2021年9月30日，所有患者接受了≥ 12个月随访，中位随访时间16.7个月。独立评审委员会（IRC）评估ORR为79.8%，达到主要研究终点。13例（15.5%）患者完全缓解（CR），54例（64.3%）患者部分缓解（PR），中位应答时间为1.9个月，6、12个月的无进展生存（PFS）率分别为78.7%和53.1%，中位PFS时间为13.4个月，6、12、24、36个月的总生存（OS）率分别为97.6%、91.4%、80.2%和74.5%，中位OS时间未达到，超过42个月。
2.2 林普利塞治疗PTCL
一项Ⅰb期研究共入组43例不同亚型的复发和（或）难治PTCL患者，接受林普利塞80 mg/次、1次/d给药，28 d为1个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，其中43例纳入疗效分析。入组患者中位年龄58岁，39例（91%）患者Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期，系统治疗中位线数为2线，其中84%患者既往应用CHOP或CHOP样方案治疗，36例（84%）患者对末线治疗反应为难治。结果显示，ORR为60%，CR率为35%，疾病控制率（DCR）为84%，中位至缓解时间1.9个月。截至2022年5月31日，中位随访时间17个月，中位缓解持续时间（DOR）为15个月，中位PFS时间为10个月。6、12个月的OS率分别为88%和77%，中位OS时间未达到。
2.3 林普利塞联合GEMOX方案治疗DLBCL
一项Ⅰb~Ⅱ期研究共入组39例复发和（或）难治DLBCL患者，口服林普利塞（80 mg/次、1次/d）联合GEMOX（吉西他滨1 000 mg/m2，第1天，静脉注射；奥沙利铂100 mg/m2，第2天，静脉注射），每3周为1个周期，共诱导6个周期，后续林普利塞单药80 mg/次、1次/d维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应而停药。入组患者中位年龄58岁，Ann Arbor分期Ⅳ期患者24例（61.5%），既往接受过中位2线系统治疗，所有患者都接受过利妥昔单抗治疗。其中35例纳入疗效分析，截至2021年10月11日，ORR为61%，CR率为34.1%，DCR为71%，中位应答时间为1.28个月，中位PFS时间为5.5个月，中位DOR为5.7个月。
2.4 林普利塞治疗其他淋巴瘤
一项Ⅰb期研究共入组43例复发和（或）难治B细胞淋巴瘤患者，包括DLBCL 20例、套细胞淋巴瘤（MCL）9例、FL 8例、边缘区淋巴瘤（MZL）3例和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL） 3例，接受林普利塞80 mg、1次/d给药，28 d为1个治疗周期，39例患者纳入疗效分析。结果显示ORR为53.8%，DCR为79.5%，各亚型淋巴瘤疗效结果见表2。
表2 林普利塞治疗复发和（或）难治B细胞淋巴瘤效果（±s）
3 林普利塞临床用药不良反应管理
3.1 感染性肺炎
相关临床研究显示，使用PI3K抑制剂存在机会性感染风险，这些感染发生在治疗或疾病相关的中性粒细胞减少或淋巴细胞减少的背景下，同时也可能受到PI3K抑制剂对免疫系统作用的影响。肺部感染包括细菌、真菌（如肺孢子菌）、病毒感染或混合感染，肺部感染患者可有咳嗽伴或不伴咳痰、胸闷、憋气等症状，肺孢子菌肺炎（PJP）通常伴有较明显的血氧饱和度下降。322例接受林普利塞治疗的临床试验受试者中，有2例发生PJP，应用复方磺胺甲恶唑预防的患者未发生PJP；12%的受试者发生了严重肺部感染，肺部感染发生的中位时间为5个月（1~14个月）。
防治建议：建议对接受林普利塞治疗的患者进行个体化PJP预防；患者若出现咳嗽伴胸闷、憋气症状，应停止林普利塞治疗，并立即就医进行鉴别诊断（行高分辨率胸部CT检查，视病情进一步行支气管镜检查、支气管肺泡灌洗），查找病原学证据，同时开始经验性用药或咨询感染科、呼吸科医生；根据所获取的病原学结果给予相应的抗细菌、真菌（PJP）治疗。林普利塞剂量调整建议见表3 。
表3 林普利塞临床应用发生不良反应时的剂量调整及防治建议
3.2 病毒激活
文献报道在应用PI3K抑制剂过程中巨细胞病毒（CMV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、带状疱疹病毒均有被激活的风险。临床试验中，322例接受林普利塞治疗的受试者中1例发生了CMV激活。
防治建议：在开始使用林普利塞前，应评估患者的CMV、HIV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、带状疱疹病毒状态，如果检测结果为阳性，应首先咨询传染病专家意见；CMV血清学阴性患者应接受CMV阴性或过滤的血液制品；CMV血清学阳性患者应定期（如每个月）进行CMV-DNA检测（防治建议见表3 ）；服用林普利塞期间可根据带状疱疹病毒感染风险，酌情予阿昔洛韦片预防；林普利塞剂量调整建议见表3 。
3.3 间质性肺病
间质性肺病包括肺部炎症、间质性肺炎、肺纤维化事件。322例接受林普利塞片治疗的临床试验受试者中，4%发生了严重的间质性肺病。任何等级间质性肺病的中位发病时间为7个月（4~12个月）。临床表现为急性、亚急性咳嗽，呼吸困难和（或）发热，部分患者在查体时可闻及肺部爆裂音，胸部CT可见双肺弥漫性磨玻璃影，实变、弥漫性小结节，在某些情况下还有胸腔积液。
防治建议：对于存在肺间质性疾病、明显肺纤维化或严重慢性阻塞性肺疾病的患者，应谨慎启动林普利塞治疗;接受林普利塞治疗的患者，如果出现任何有症状的肺炎，都应中断治疗，直到查明原因。间质性肺炎管理流程见图2。确诊后的处理应包括不良反应分级，建立监测时间表，重新考虑林普利塞的剂量，或中断、终止治疗。根据病情给予糖皮质激素或吸氧或机械通气，必要时进入重症监护病房治疗。林普利塞剂量调整建议见表3。
图2 林普利塞治疗期间间质性肺炎的管理流程
3.4 腹泻、结肠炎
PI3K抑制剂相关临床研究中存在两种不同类型的腹泻：第一种腹泻呈急性、自限性，常发生在治疗最初的8周内，通常为轻度或中度（1~2级），对常见的止泻药治疗有反应；第二种腹泻呈迟发性，其发生时间相对较晚，并且对止泻药或经验性抗菌治疗反应不佳，被认为是最有可能与PI3K抑制剂相关的。由PI3K抑制剂引起的结肠炎通常表现为水样、非血性腹泻。322例接受林普利塞治疗的临床试验受试者中，59例（18%）发生腹泻、结肠炎，其中10例（3%）为3级，发生率明显低于其他PI3K抑制剂；至腹泻、结肠炎发生的中位时间为2.0个月（0.03~11.7个月），中位持续时间为0.3个月（0.03~15.5个月）。
防治建议：在接受林普利塞治疗期间出现的所有腹泻都应及时评估病因，包括感染（考虑旅行史）、饮食因素和药物，非典型或难治性病例需进行粪便培养、艰难梭菌诊断测试和结肠镜检查；自限性、无并发症的腹泻（1级和一些轻度2级）通常可以通过止泻疗法（如应用蒙脱石、洛哌丁胺）和饮食调整来控制，但应在48 h内密切监测；迟发性2级腹泻（包括临界3级腹泻）以及对抗动力药物无效的2级腹泻应以与≥3级类似的方式进行管理，发生≥3级腹泻的患者应立即停用林普利塞，在排除感染原因的同时开始使用布地奈德或泼尼松龙治疗，直至症状消退至≤1级；腹泻缓解后，根据临床判断可考虑低剂量林普利塞治疗，联合或不联合布地奈德（ 表4 ）。林普利塞剂量调整建议见表3。
表4 林普利塞治疗期间各分级腹泻和结肠炎症状及防治建议
3.5 肝脏不良反应
肝脏不良反应是PI3K抑制剂常报告的不良反应之一，主要表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。322例接受林普利塞治疗的临床试验受试者中，发生3~4级ALT和（或）AST异常的患者分别占3%和1%，任何等级氨基转移酶升高发生的中位时间为1个月（3 d~26个月），中位持续时间为1个月（3 d~6个月）。PI3K抑制剂诱导肝脏不良反应可能与抑制PI3K引起调节性T细胞活性降低和CD8+ T细胞活性增加的自身免疫毒性机制有关。
防治建议：由PI3K抑制剂类药物引起的氨基转移酶升高通常发生在用药后前3个月内，建议在开始用药后的前3个月内每2周进行1次肝功能检测，在接下来的3个月内每4周检测1次，此后每1~3个月检测1次；鉴于既往有同类药物发生严重急性肝损伤和急性肝衰竭的报道，因此不建议将林普利塞与其他具有肝脏毒性的药物一起使用；一般情况下，停药后患者肝功能可迅速好转，但如果停药后肝功能损害没有迅速消退，则通常使用皮质类固醇治疗，并且继续使用皮质类固醇可能有助于预防PI3K抑制剂类药物重启后肝功能损害的复发。林普利塞剂量调整建议见表3。
3.6 血液学不良反应
PI3K抑制剂常见血液学不良反应主要包括中性粒细胞计数降低（47%）、白细胞计数降低（36%）、血小板计数降低（21%）和贫血（23%）等，多为轻中度。血液学不良反应的发生可能是由于PI3K活性抑制后影响了骨髓造血系统的功能所致。中性粒细胞计数降低在使用PI3K抑制剂的前几个月较常见（任何级别发生率约50%，3级或4级发生率>20%）。322例接受林普利塞治疗的临床试验受试者中，21%发生了3~4级中性粒细胞计数降低，6%发生了4级中性粒细胞计数降低，至中性粒细胞计数减少发生的中位时间为2个月（2 d~28个月），中位持续时间0.5个月（1 d~8个月）。同类药物的临床试验中采用粒细胞集落刺激因子支持治疗，减少了因中性粒细胞计数降低而停药情况的发生。
防治建议：在PI3K抑制剂治疗的前3个月，建议每2周检测1次全血细胞计数，如果出现≥3级中性粒细胞计数降低，建议每周检测1次。出现≥2级的中性粒细胞计数降低时，可予粒细胞集落刺激因子支持治疗。林普利塞剂量调整建议见表3。
3.7 高血糖症
PI3Kα亚基在胰岛素信号通路和血管生成的过程中发挥关键作用，因此高血糖症是抑制PI3Kα亚基治疗中常见的不良反应之一，在其他PI3K亚基抑制剂治疗中相对少见。在国外临床试验中，有51%~65%的患者在服用PI3Kα抑制剂alpelisib和内分泌治疗时出现高血糖症，这是导致药物减量或停药的最常见的3~4级不良反应。林普利塞治疗FL的关键Ⅱ期注册临床研究中，84例接受治疗的患者中有11例（13.1%）发生了高血糖症，仅1例（1.2%）≥3级。
防治建议：对于使用林普利塞的患者，应动态监测血糖，对于糖尿病患者，在开始林普利塞治疗时，指导患者按照糖尿病饮食指南进行治疗可能是有帮助的。高血糖症的管理建议：（1）二甲双胍500 mg/次、1次/d，如果未见胃肠道不耐受，剂量可以每7 d滴定1次，增加到500 mg/次、2次/d，然后根据需要增加500 mg，直到最大剂量2 000 mg/d；（2）如果二甲双胍最大剂量仍无法控制血糖，建议咨询内分泌科医生，添加胰岛素增敏剂，如吡格列酮和（或）胰岛素；（3）空腹血糖>13.89 mmol/L时，静脉补水，纠正电解质，中断药物，直到血糖改善；（4）空腹血糖> 27.78 mmol/L时，采用以上措施配合胰岛素治疗；如果血糖在24 h内没有改善，则永久停药。
4 总结与展望
林普利塞作为第一个我国原研获批上市的PI3Kδ抑制剂，为复发难治淋巴瘤患者的治疗带来了新选择。受限于临床研究严格的纳入排除标准和医学干预，相关结果不能全面、准确地反映林普利塞在真实世界中治疗复发难治淋巴瘤的情况。已上市的PI3K抑制剂均带有多项"黑框警告"，提示在临床应用过程中需做好不良反应管理。本原则结合了林普利塞临床研究数据、专家学者的临床实践经验以及其他PI3K抑制剂药物的使用情况，以期为临床医师合理、安全地应用林普利塞提供指导。
由于林普利塞上市时间较短，有关的优势人群、剂量调整办法、不良事件的类型和程度以及相应的防治措施等都需要不断地积累经验，以期在提高患者疗效的同时降低用药风险，使患者最大程度地获益。
参考文献：略
引用本文: 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会. 林普利塞治疗淋巴瘤临床应用指导原则[J]. 白血病·淋巴瘤,2023,32(05)：257-263.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20230325-00077
排版编辑：Amiee
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