维泊妥珠单抗是一种靶向CD79b的新型抗体药物偶联物。维泊妥珠单抗联合化疗用于初治或复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），可有效降低疾病进展或死亡风险，患者获益显著。维泊妥珠单抗已在全球80多个国家和地区获批上市，在我国也获得加速批准，用于治疗DLBCL。专家组成员结合国内外相关研究和临床实践，制定了维泊妥珠单抗治疗B细胞淋巴瘤临床应用指导原则，旨在为我国临床医师规范、合理用药提供参考。
淋巴瘤是发生于淋巴结和（或）结外淋巴组织的恶性肿瘤，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占90%。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的NHL类型[1]，在我国约占所有B细胞淋巴瘤的54%，占所有淋巴瘤的35.75%[2,3]。DLBCL是以治愈为目标的肿瘤，初次治疗后无进展生存（PFS）时间能达到24个月的患者后续生存与一般人群相似[2,3]。虽然多数患者通过标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案实现完全应答，但仍有约40%的患者对R-CHOP方案初始治疗无应答或在应答后复发[4,5]。疾病的高异质性是DLBCL难治、复发的原因之一[6]，对于年轻高危或中高危患者，目前尚无标准治疗方案[7]。在老年、体弱患者中，标准剂量R-CHOP方案的耐受性欠佳[8,9]，而较低强度R-CHOP方案的临床疗效有待提高[10,11]。抗体药物偶联物（ADC）已成功用于淋巴瘤治疗[12]，维泊妥珠单抗（pola）全球Ⅲ期POLARIX临床研究探索的pola-R-CHP方案是近20年来首个较R-CHOP方案显著改善初治DLBCL患者预后的新方案。基于pola的作用机制和药理药代特点、关键临床研究、真实世界临床实践和最新研究进展，专家组成员讨论形成pola临床应用指导原则，旨在提高含pola方案治疗B细胞淋巴瘤的规范性与合理性。
1 pola作用机制和药代动力学特点
1.1 作用机制
pola是由具有高细胞毒性的单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联到抗CD79b抗体的ADC[13]。抗CD79b抗体通过可裂解的连接子与抗有丝分裂剂MMAE共价结合，一旦抗体分子被内化且其连接子被裂解，释放的MMAE会抑制肿瘤细胞分裂并诱导其细胞凋亡。此外，具备膜渗透性的自由态MMAE也会对周围肿瘤细胞发挥杀伤作用，即"旁观者效应"[14]。
CD79是B细胞受体（BCR）组成部分中参与信号转导的异源二聚体分子，由CD79a和CD79b（分别为Igα和Igβ）两条肽链组成，具有B细胞谱系高度特异性[13]。CD79b在>95%的DLBCL中表达。靶向CD79b的ADC比靶向CD79a的ADC更有效[15]。由于应用pola后，患者肿瘤缓解程度及生存时间[PFS及总生存（OS）]均与CD79b表达水平无相关性[16]，目前并无证据支持需要检测CD79b以指导用药。CD79突变可增加B细胞受体的表达[17]，绝大多数突变发生于胞内侧的ITAM基序[18]。
1.2 药代动力学特点
pola单药或联合利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤时，暴露-应答分析显示，按体质量计算剂量给药药代动力学参数变异性低于固定剂量给药[19]。根据批准的产品处方信息，pola以1.8 mg/kg首次给药后，达最大血浆浓度的时间约为2.5 d，终末半衰期约为4 d；抗体偶联态MMAE峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）均远高于血浆游离MMAE[Cmax：（803±233）ng/ml比（6.82±4.73）ng/ml；AUC：（1 860±966）d·ng/ml比（52.3±18.0）d·ng/ml]。pola主要安全性事件与血浆游离MMAE暴露量无明显相关性。血浆游离MMAE半衰期短于acMMAE和抗体，其AUC和Cmax在第1周期达峰，第3和第6周期均持续和明显下降，未发现血浆蓄积[20]。MMAE的血浆浓度服从形成速率限制动力学。
2 pola适应证及关键注册临床研究
2.1 全球获批情况和适应证
近年来pola陆续获得美国食品药品管理局、欧洲药品管理局和日本厚生劳动省批准用于复发难治或初治DLBCL成年患者。在我国，pola获批联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于既往未经治疗的DLBCL成年患者，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治DLBCL成年患者。
2.2 用于治疗DLBCL的关键临床研究
pola-R-CHP方案用于一线DLBCL治疗主要基于全球多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期POLARIX临床试验结果。该研究纳入879例既往未经治疗的国际预后指数（IPI）评分2~5分的DLBCL患者，按1∶1随机分组，分别给予pola-R-CHP或R-CHOP方案治疗，主要疗效终点为研究者评估的PFS。中位随访时间为28.2个月，意向治疗人群（ITT）中pola-R-CHP组2年时发生疾病复发、进展或死亡风险降低27%（PFS率76.7%比70.2%，HR＝0.73，95% CI 0.57~0.95，P＝0.02）。两组的不良事件发生率相似，pola-R-CHP组接受6个疗程免疫化疗和全部8个疗程治疗的患者比例均高于R-CHOP组（6个疗程：91.7%比88.5%；8个疗程：88.0%比85.9%）。为了进一步寻找优势人群的信号和生成假设，对不同人群进行了亚组分析（但统计设计效力不足以进行亚组比较，基线特征的平衡性可能并不总是在患者亚组中维持），部分患者亚群中[包括IPI 3~5分、年龄>60岁、结外病灶数≥2个、乳酸脱氢酶（LDH）高于正常、Ann Arbor Ⅲ~Ⅳ期、ABC亚型和双表达]，pola-R-CHP方案较R-CHOP方案可能有更好地改善PFS趋势。
亚洲人群亚组（281例）中位随访时间24.2个月时，pola-R-CHP比R-CHOP方案较全球研究人群获得更佳的PFS终点改善，患者2年疾病复发、进展或死亡风险下降36%（HR＝0.64；95% CI 0.40~1.03），成功达到了预设的PFS获益与全球研究人群一致的统计分析目标；2年PFS率从R-CHOP组的66.5%（95% CI 57.3%~75.6%）提升至74.2%（95% CI 65.7%~82.7%）。2年时OS数据尚不成熟，但观察到相比全球研究更佳的OS获益趋势，试验组患者死亡风险下降36%（HR＝0.64，95% CI 0.29-1.42）。pola-R-CHP方案在初治亚洲患者中耐受性良好，安全性特征与R-CHOP方案及单个试验药物的已知安全性特征一致[5,21]。
POLARIX研究受试者尚未揭盲，OS获益的数据有待进一步更新，2年时接受R-CHOP方案治疗组有更高比例患者接受了后线抗淋巴瘤治疗如移植或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等新型疗法。PFS24改善已被证实是长期OS获益的有效预测因素，国际侵袭性淋巴瘤替代终点（SEAL）研究组对国际多中心、随机化的临床试验数据进行荟萃分析，提示达到PFS24的DLBCL患者后续OS接近年龄和性别匹配的一般人群，3、5、7年OS与预期的一般人群OS相近[22]。在DLBCL和其他侵袭性NHL中的研究结果提示PFS可在早期作为OS的替代终点[23,24,25]。
pola-BR方案用于治疗复发难治DLBCL是基于一项多中心、开放标签的Ⅰb~Ⅱ期试验（GO29365）。该临床试验包括Ⅱ期随机部分（pola-BR方案40例，BR方案40例）。结果显示，中位随访22.3个月后，与BR方案相比Pola-BR方案显著改善了患者的缓解率。治疗期间完全缓解（CR）率高达58%，总反应率（ORR）为70%（对照组CR率20%，ORR 32.5%）；治疗结束时的CR率为40%，ORR为45%（对照组CR率20%，ORR 32.5%）。同时显著延长了PFS（中位PFS时间：9.5个月比3.7个月，P<0.001）和OS时间（中位OS时间：12.4个月比4.7个月，P＝0.002），使死亡风险降低了58%[16,26]。随访5年时，随机对照队列的获益改善与前一致，提示pola-BR方案可使治疗应答的患者取得持久获益[27]。
3 pola用于治疗DLBCL的真实世界研究及其他联合方案研究
3.1 真实世界研究数据
目前真实世界研究中纳入的多为经前线多次治疗的复发难治DLBCL患者，然而pola-BR方案仍显示出良好疗效[26,28,29,30]，并使患者获得更多后续治疗机会。
3.1.1 用于干细胞移植前的治疗
一项来自希腊的多中心回顾性研究发现，<65岁因化疗不敏感而不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的复发难治DLBCL患者，经pola-BR方案治疗后，约40%患者可转变为潜在适合ASCT[31]。
pola-BR方案也可用于桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），一项德国真实世界研究显示意向桥接allo-HSCT治疗的患者中，50%通过pola-（B）R治疗后成功进行了移植[28]。一项我国台湾的真实世界研究显示，有35%患者接受pola-（B）R方案治疗后选择序贯造血干细胞移植治疗[ASCT和（或）allo-HSCT][32]。
3.1.2 用于CAR-T治疗前的桥接治疗
一项来自德国复发难治DLBCL患者的真实世界研究显示，51%拟进行pola-（B）R方案桥接CAR-T治疗的患者成功接受CAR-T治疗，12个月OS率近60%[28]。另一项英国真实世界研究中，78%拟行pola联合方案桥接CAR-T治疗的患者成功接受CAR-T治疗，其中桥接治疗期间ORR约42%[29]。
3.1.3 用于CAR-T治疗失败后的挽救治疗
用于CAR-T治疗失败后的挽救治疗时，pola联合方案也显示出明确疗效。一项美国多中心回顾性研究显示，在抗CD19 CAR-T治疗失败的复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤患者中，评估不同挽救治疗方案的疗效。结果显示，pola-BR是应答率最高的挽救治疗方案，ORR为73%，CR率达40%[33]。
3.2 进行中的其他联合方案相关研究
3.2.1 用于初治DLBCL的治疗
一项前瞻性试验评估pola联合DA-EPCH-R方案在以DA-EPOCH-R方案作为标准治疗的初治侵袭性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者（包括高级别B细胞淋巴瘤、原发纵隔LBCL、具有高风险特征的DLBCL）中的疗效[34]，并已达到其主要安全性终点。89%的患者达到2级剂量水平（DL2），50%的患者达到3级剂量水平（DL3）；2周期后ORR及CR率可达88%和24%，治疗结束时ORR和CR率达93%和71%。
3.2.2 用于需剂量调整的高危DLBCL治疗
一项Ⅲ期临床试验旨在评估pola-R-减低剂量化疗方案治疗虚弱或不耐受的老年DLBCL患者的效果与安全性。纳入年龄≥80岁（或体弱的年龄≥75岁）、组织学证实既往未经治疗的Ⅱ~Ⅳ期DLBCL患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~3分。按1∶1随机分组接受pola-R-miniCHP或R-miniCHOP方案治疗。主要终点为PFS，次要终点为其他疗效和安全性。
一项临床试验在不适合全剂量R-CHOP方案治疗的DLBCL患者中评价含pola免疫化疗方案的疗效与安全性。纳入年龄≥16岁、既往未经治疗、不适合接受全剂量R-CHOP方案治疗的DLBCL患者，按1∶1分为pola-R-GCP方案组（心脏左心室射血分数<50%或有心脏合并疾病的患者）和pola-R-miniCHP方案组（年龄>80岁或非心脏合并疾病的患者），每21 d为1个周期，共治疗6个周期。主要终点为12个月时的PFS，次要终点为安全性和其他疗效。
3.2.3 用于复发难治DLBCL的治疗
多中心Ⅲ期POLARGO试验的初始安全导入期研究结果显示，pola-R-GemOx方案用于既往至少接受过一次治疗的复发难治DLBCL患者，疾病控制效果良好，ORR和CR率分别为40%和27%（15例）。联合方案患者耐受性良好，无5级不良事件或因不良事件导致停药[35]。
在pola-R2研究中，纳入诊断为复发难治DLBCL且既往不适合ASCT或移植失败、接受≥1次含抗CD20抗体免疫化疗方案、有≥1个二维可测量病灶（长径>1.5 cm）的患者，给予pola-R-Len方案，初步数据分析显示，诱导治疗结束时达到CR的患者在临床截止日期时大多仍处于缓解状态。中位随访9.7个月后，中位PFS和OS时间分别为6.3、10.9个月。最常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少症（58%）、血小板减少症（14%）和感染（14%），未发生肿瘤溶解综合征或继发恶性肿瘤的病例[36]。
一项Ⅱ期研究旨在评估pola联合R-GDP方案治疗复发难治DLBCL的疗效。该研究采用Simon二阶段设计，在首阶段将纳入27例可评估受试者，若其中至少有13例受试者在治疗4周后实现部分或完全应答，将再纳入17例受试者开展第二阶段研究。
3.2.4 用于符合移植条件DLBCL的治疗
一项Ⅱ期研究评估了pola联合R-ICE方案是否可作为适合移植DLBCL患者的二线治疗（41例），在38例可评估疗效患者中，2个周期治疗后ORR为92%，CR率为55%；挽救治疗结束时（2~3个周期后）ORR为89%，CR率为61%；截至分析时21例患者已行ASCT，13例患者继续接受pola巩固治疗。pola-R-ICE方案安全性与R-ICE方案相似，无pola相关的新增不良反应[37]。另一项头对头比较pola-R-ICE方案与R-ICE方案的Ⅲ期随机对照研究预计纳入334例适合移植的成年复发难治DLBCL患者，主要终点为2年PFS率，次要终点为其他疗效和安全性。
上述pola联合方案及相关研究汇总见表1。
表1 pola用于DLBCL治疗的联合方案汇总
4 不良事件和管理
根据已批准药品处方信息[38]，在接受pola-R-CHP方案治疗既往未经治疗DLBCL的患者中，最常发生（≥30%）的药物不良反应（所有级别）为周围神经病变（52.9%）、恶心（41.6%）、中性粒细胞减少症（38.4%）和腹泻（30.8%）；24.1%患者发生严重不良反应；≥5%的患者发生最常见严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（10.6%）和感染性肺炎（5.3%）；有≥1%患者发生导致治疗终止的感染性肺炎（1.1%）。总体而言，pola-R-CHP与R-CHOP方案治疗组间总体安全性特征相似、无新增安全性信号，亚洲人群和中国亚组的安全性特征与全球人群一致。接受pola-BR方案治疗的既往经治的DLBCL患者中，最常发生（≥30%）的药物不良反应（所有级别）为中性粒细胞减少症（45.7%）、腹泻（35.8%）、恶心（33.1%）、血小板减少症（32.5%）、贫血（31.8%）和周围神经病变（30.5%）；41.7%患者发生严重不良反应；≥5%患者发生最常见严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（10.6%）、脓毒症（9.9%）、感染性肺炎（8.6%）和发热（7.9%）；有>5%患者发生导致治疗终止的血小板减少症（7.9%）。总体而言，我国注册临床研究患者与全球研究GO29365患者的安全性特征一致。
4.1 周围神经病（PN）
在POLARIX研究中pola-R-CHP组分别有39.1%、12.2%和1.6%的患者发生1、2和3级PN事件，未发生4~5级PN事件；相比R-CHOP组，pola-R-CHP组因PN而下调治疗剂量或终止治疗的比例更低，首次发生PN的中位时间更晚，至PN缓解的中位时间更短。在GO29365研究中，pola-BR组分别有15.9%和12.6%的患者发生1级PN和2级PN事件，3级PN事件1例，未发生4~5级PN事件。出现新发或恶化的PN患者可能需要延迟给药、减量或中止pola治疗（表2）
表2 维泊妥珠单抗治疗DLBCL患者出现周围神经病时的维泊妥珠单抗剂量调整方案
4.2 骨髓抑制
pola可能会导致骨髓抑制，在POLARIX研究中接受pola-R-CHP方案治疗的患者，因中性粒细胞减少症和血小板减少症导致终止治疗的患者比例分别为0.5%和0.2%，无患者因贫血而终止治疗。在GO29365研究中，接受pola-BR方案治疗的患者，因中性粒细胞减少症和血小板减少症导致终止治疗的患者比例分别为4.0%和7.9%，无患者因贫血而终止治疗。每次给药前应监测全血细胞计数，应考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子。3~4级血细胞减少症可能需要提高监测频率和（或）延迟、减量或终止给药（表3）。
表3 维泊妥珠单抗治疗DLBCL患者出现骨髓抑制时维泊妥珠单抗、化疗与利妥昔单抗的剂量调整方案
4.3 感染
在POLARIX研究中接受pola-R-CHP方案治疗的患者，有49.7%报告了感染，包括感染性肺炎和其他类型的感染。pola-R-CHP和R-CHOP方案组分别有14.0%和11.2%的患者发生3~4级感染，1.1%和1.4%的患者发生致死性感染，1.6%和2.3%的患者因感染终止治疗。在GO29365研究中pola-BR和BR方案组分别有48.3%和51.3%的患者报告感染，27.2%和30.8%的患者发生严重感染，6.6%和10.3%的患者发生致死性感染，2.6%和5.1%的患者因感染终止治疗。治疗期间应密切监测患者是否出现细菌、真菌或病毒感染，应考虑给予抗感染预防治疗。发生严重感染的患者应停用pola和任何合并化疗。
4.4 输液相关反应
迟发输液相关反应可在接受pola给药后24 h发生。症状包括发热、寒战、潮红、呼吸困难、低血压和荨麻疹。在pola给药前应先给予患者抗组胺药和退热药，并在整个输注过程中密切监测患者，预防潜在的输液相关反应。如果出现输液相关反应，应下调输注速率或中断输注（表4）。
表4 维泊妥珠单抗治疗DLBCL时输液相关反应分级和剂量调整方式
4.5 进行性多灶性脑白质病（PML）
在POLARIX研究中接受pola-R-CHP治疗的患者未发生PML。在GO29365研究中1例接受pola-BG治疗的患者发生致死性PML，该患者既往接受过3线治疗，包括抗CD20抗体。应密切监测患者是否出现提示PML的新发神经、认知或行为变化或此类变化加重。如果疑似PML，应暂停应用pola及任何合并化疗；如果确诊，应永久停药。
4.6 肿瘤溶解综合征
高肿瘤负荷和快速增殖性肿瘤患者发生肿瘤溶解综合征的风险可能增加。在接受pola治疗前，应根据指南采取适当措施和预防。接受pola治疗期间，应密切监测患者是否出现肿瘤溶解综合征。
4.7 肝脏不良反应
曾有pola引发符合肝细胞损伤特征事件的报道，包括氨基转移酶和（或）胆红素升高。原患有肝脏疾病、基线肝酶升高和合并用药均可能增加该风险，应监测肝酶和胆红素水平。在POLARIX研究中，接受pola-R-CHP方案治疗的患者中有10.6%发生肝脏不良反应。大多为1~2级（8.7%），无4~5级事件。1例（0.2%）患者发生严重肝脏不良反应事件，且可逆。轻度肝功能损害[总胆红素>正常值上限（ULN）且≤1.5×ULN或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN]患者无须调整本品的剂量。
4.8 胚胎-胎儿毒性
根据作用机制和非临床研究结果，孕妇接受pola可能危害胎儿。应告知孕妇其胎儿面临的风险。应建议有生育能力的女性在接受pola治疗期间和末次给药后至少9个月期间采取有效的避孕措施。如果男性患者的女性伴侣具有生育能力，应建议男性患者在接受pola治疗期间以及末次给药后至少6个月期间采取有效的避孕措施。
5 特殊人群用药
尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。≥65岁的患者无须调整本品的剂量。对于妊娠和哺乳期妇女，除非孕妇的潜在获益大于胎儿面临的潜在风险，否则不建议在妊娠期间使用本品。
轻度肝功能损害患者（总胆红素≤1.5×ULN或天冬氨酸氨基转移酶>ULN）无须调整本品的剂量；在轻度或中度肾功能损害患者[肌酐清除率（CrCL）≥ 30 ml/min]中无须调整本品剂量，CrCL 30~89 ml/min患者中，acMMAE和非偶联MMAE的暴露量与肾功能正常患者（CrCL≥90 ml/min）相似。
6 总结
pola联合方案治疗DLBCL能显著延长患者生存期，改善患者预后，且耐受性良好，安全性可控。此外，用于其他B细胞淋巴瘤如原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）的研究也正在进行中。随着越来越多的临床研究和长期随访数据的涌现，pola的临床用药经验将不断丰富，为临床医生规范合理用药提供更多借鉴。本指导原则仅代表专家组成员对pola用药的指导意见，供临床医生参考，实际应用中还需要结合每例患者的临床特点制订个体化治疗方案。
参考文献：略
引用本文: 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 维泊妥珠单抗治疗B细胞淋巴瘤临床应用指导原则 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2023, 32(6) : 321-328. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20230406-00083.
排版编辑：Amiee
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