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任铁军教授：免疫联合疗法在晚期非小细胞肺癌领域展现广阔发展前景

2023年10月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗因其独特抗肿瘤作用机制，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中与多种疗法包括化疗、抗血管生成药物、抗体偶联药物（ADC）等联合时展现出更好的抗肿瘤活性。免疫疗法目前是晚期患者的中流砥柱和广大肺癌患者的福音，随着更深入研究的开展，未来有广阔应用前景。本期【肿瘤资讯】特邀郑州大学附属洛阳中心医院任铁军教授分享免疫治疗应用现状以及其在晚期肺癌治疗领域的发展和新动向。

任铁军

主任医师硕士研究生导师

郑州大学附属洛阳中心医院肿瘤特需病区主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员
北京癌症防治协会食管癌防治专业委员会常委
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会常务委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
河南省抗癌协会肿瘤精准诊断与治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
河南省抗癌协会光动力治疗委员会常务委员
河南省医师协会肿瘤专业委员会委员
河南省呼吸与重症学会肿瘤分会委员
河南省抗癌协会中西医结合委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
主要从事成人及儿童恶性肿瘤诊治及癌痛等相关并发症的治疗

国产免疫疗法可及性更高，是中国肺癌患者的福音

任铁军教授：ICI是近年来改变NSCLC治疗格局的新型疗法，具有突破性和引领性。James P. Allison教授和Tasuku Honjo教授因发现负向调控免疫反应的抗肿瘤疗法而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。ICI对肿瘤细胞没有直接杀伤作用，但可通过增强或恢复患者的自身免疫力而激活抗肿瘤作用。T细胞表面可表达免疫检查点受体蛋白，包括CTLA-4和PD-1等，可负向调控免疫开关和强度，最终调控免疫反应而保护机体免受侵害。近年来，国产免疫疗法迎来快速发展，极大改变肺癌治疗格局，尤其是晚期肺癌^[1]。

2023版CSCO指南中，IV期驱动基因阴性非鳞状和鳞状NSCLC患者的一线治疗方案分别有6种、8种免疫治疗方案可选择，包括免疫联合疗法和免疫单药疗法。举例来说，国产替雷利珠单抗被推荐联合含铂双药化疗用于IV期无驱动基因突变非鳞状和鳞状NSCLC的一线治疗，单药用于这两类患者的二线治疗^[2]，这三种适应症均已纳入医保。免疫疗法已成为晚期肺癌患者的中流砥柱，其治疗地位不言而喻。国产药物上市并进入医保使中国患者接受免疫治疗的可及性大大提高。另外，随着免疫疗法在临床上的广泛应用，临床医生在不良事件管理方面也积累了更丰富的临床经验。

晚期肺癌免疫治疗进展硕果累累，期待大型临床研究进一步验证疗效

任铁军教授：在晚期肺癌免疫治疗领域，今年ASCO大会上，大家都关注到CHOICE-01公布总生存期（OS）结果，这是王洁教授牵头开展的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照研究^[3]，结果显示特瑞普利单抗联合化疗对比化疗可明显延长晚期NSCLC患者OS，免疫联合组和化疗组的中位OS分别为23.8个月vs 17.0个月，死亡风险降低27%。肺腺癌患者接受免疫治疗OS获益更明显，中位OS为27.8个月，刷新了一线免疫＋化疗长生存记录，3年OS率为41%。

同时，CHOICE-01研究对入组患者进行了前瞻性全外显子测序。从基因组层面探索了免疫治疗的生物标志物。结果显示，FA-PI3K-AKt信号通路突变和IL-7信号通路相关突变患者显示更优无进展生存期（PFS）和OS。无论肿瘤突变负荷或PDL-1表达水平如何，免疫＋化疗都可使患者获益。结果再次印证了免疫治疗可使晚期肺癌患者取得更好生存，同时也助力精准治疗向前迈出重要一步，对精准免疫治疗具有重要探索意义。

免疫联合化疗是晚期患者的标准疗法，免疫联合其他新型疗法也是临床医生关注的联合模式。ADC类药物兼具靶向肿瘤和细胞毒药物的作用机制，能精准靶向肿瘤细胞且具有高效低毒的特点，成为近年来肿瘤领域的研究热点。人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）作为ADC类药物研发的重要靶点之一，在肺癌治疗方面展现出广阔的应用前景。

目前多项靶向TROP2的ADC类药物相关研究正在进行中，其中较受关注的TROPION-Lung02研究^[4]，是一项探索Dato-DXd＋帕博利珠单抗±化疗治疗晚期NSCLC患者的Ib期研究。今年ASCO大会上公布的结果显示，总人群中双联和三联方案的客观缓解率（ORR）分别为38%和49%，一线治疗效果更好，双联和三联方案的ORR分别为50%和57%。研究提示，ADC类药物联合方案在初治和经治晚期NSCLC患者显示出良好疗效，且安全性和耐受性良好，这为未来应用提供了信心和保障。

研究显示，免疫治疗在KRAS突变患者中具有较好的疗效，今年ASCO大会上有研究进行了相关探索。在我国肺腺癌患者KRAS突变约占8%，其中KRAS G12C突变约占三分之一，目前已有两种药物进入临床。今年ASCO大会上公布的KontRASt-01研究^[5]，是一项 Ib/II 期、开放标签、多中心、剂量递增试验，旨在探索新型KRAS靶向疗法单药或联合SHP2抑制剂或替雷利珠单抗用于晚期实体瘤的安全性和疗效。初步结果显示，新型KRAS G12C抑制剂的ORR为57.1%，良好的耐受性支持其联合免疫疗法或SHP2抑制剂的进一步探索。免疫治疗既往已在KRAS突变患者中显示出较好的疗效，期待后续强强联合能为这部分患者带来新希望。

另外，关于替雷利珠单抗在脑转移患者联合新型化疗药物用于一线治疗的几项研究也值得关注。张力教授牵头开展的一项多中心、前瞻性、开放标签II期研究，评估了替雷利珠单抗＋化疗用于脑转移非鳞状NSCLC患者的疗效。36例患者接受四周期替雷利珠单抗＋化疗诱导治疗序贯替雷利珠单抗＋培美曲塞维持治疗，中位随访12.3个月时，ORR和DCR分别为50%和90.6%，1年颅内PFS率为56.6%，初治和经治脑转移患者的1年颅内PFS率分别为45.5%和100%，颅内ORR为56.7%^[6]。第二项研究由史美祺教授牵头开展，首次探索了新型化疗药物紫杉醇聚合物胶束联合替雷利珠单抗在鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，主要终点ORR达到84.4%，DCR达100%^[7]。

目前，各类相关研究正在探索免疫联合新型疗法或其他模式在不同类型晚期NSCLC患者的疗效。这几项研究初步结果支持开展更大规模的临床研究，新型联合模式未来有潜力成为不同类型晚期肺癌患者的新选择。

走向多元化、精细化，期待免疫治疗开辟新领域造福更多患者

任铁军教授：第一，从几项大型随机对照研究公布的5年长期随访数据可见，免疫联合疗法可使不论PD-L1表达水平的晚期NSCLC患者的5年生存率提高至约20%。我们知道免疫疗法一旦有效，能为患者带来持久生存获益，但仍有部分患者对免疫治疗无应答。因此通过有效生物标志物筛选更多获益人群是未来需要解决的问题。免疫联合新型疗法有可能为这部分患者带来希望。

第二，目前免疫治疗是不可切除NSCLC同步或序贯放化疗后的标准疗法，但会有患者因身体状态差等原因没有机会接受标准治疗。因此研究者也在探索更多将免疫治疗融入这部分患者的治疗模式。

第三，今年ASCO大会上，我们看到免疫治疗在早期肺癌患者也展现出卓越的疗效。总体上，从目前开展的研究看，免疫治疗正在朝着多元化、全方位、精细化的方向发展，期待免疫治疗开辟新领域，造福更多患者。

参考文献

[1]Yang T, Xiong Y, Zeng Y, et al.Current status of immunotherapy for non-small cell lung cancer. Front Pharmacol. 2022 Oct 13;13:989461. doi: 10.3389/fphar.2022.989461. PMID: 36313314; PMCID: PMC9606217.
[2]2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌指南
[3]Final overall survival and biomarker analyses of CHOICE-01: A double-blind randomized phase 3 study of toripalimab versus placebo in combination chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations. Abstract 9003 Oral Abstract Session. 2023 ASCO.
[4]TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro)with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer(aNSCLC). Abstract 9004 Oral Abstract Session. 2023 ASCO.
[5]KontRASt-01 update: Safety and efficacy of JDQ443 in KRAS G12C-mutated solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstract 9007 Oral Abstract Session. 2023 ASCO
[6] Tislelizumab Plus Chemotherapy in Patients with Advanced Brain Metastases of Non-squamous Non small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Prospective, Open-Label Phase 2 Study. Abstract 9080, 2023 ASCO.
[7]Efficacy and safety of polymeric micelle paclitaxel (Pm-Pac) plus Tislelizumab and Carboplatin for first-line treatment of patients with advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Abstract 9036, 2023 ASCO.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

2023年10月07日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

免疫联合疗法在晚期非小细胞肺癌领域展现广阔发展前景。

2023年10月07日

尤美芹

响水县人民医院 | 肿瘤内科

内容非常好值得学习分享

2023年10月07日

徐晓东

来安家宁医院 | 肿瘤内科

通过有效生物标志物筛选更多获益人群是未来需要解决的问题。免疫联合新型疗法有可能为这部分患者带来希望。