放射治疗作为恶性肿瘤治疗领域的重要手段之一，在早、中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中占据非常重要的地位。免疫治疗与放疗具有协同抗肿瘤作用，放化疗后序贯免疫治疗已建立不可切除NSCLC新标准，但免疫联合放疗模式在III期患者新辅助治疗和早期患者中的获益仍不明确，另外III期患者因强异质性，其临床治疗面临着很多争议。本期【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院陈佳艳教授就早中期肺癌现状、免疫联合放疗新进展与未来方向进行深度解读。
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心科主任助理
上海市抗癌协会放射治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会青委会副主委
上海市抗癌协会放疗专业委员会青委会副主委
上海市核学会肿瘤放疗与影像专委会秘书长
上海市医学会肿瘤放射治疗专科分会立体定向放疗学组组员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
华人肿瘤放射治疗协作组放射免疫工作委员会委员
主持国家自然科学基金青年基金、上海市抗癌协会翱翔计划资助等
第52届ASTRO年会口头发言
以第一作者及通讯作者身份，SCI论文十余篇
主持及参与设计、实施多项单中心、多中心临床试验
放疗在NSCLC各分期患者中占据重要治疗地位
陈佳艳教授：放疗是包括肺癌在内多种恶性肿瘤治疗领域的重要手段之一，主要包括根治性放疗、姑息性放疗、及预防性放疗等。对于不能耐受手术的早期NSCLC患者，一般临床首先考虑根治性立体定向放射治疗。对于未能接受根治性切除局晚期术后患者，需要根据术后病理情况进行辅助放疗。对于不可切除局晚期患者，目前标准治疗是同步/序贯放化疗＋免疫巩固治疗。此外，对于晚期患者而言寡转移晚期患者的预后优于全身广泛转移患者，放疗在内的局部治疗在其中发挥关键作用。
基于2023版CSCO指南推荐，对于不适宜手术IA、IB期患者，I级推荐为立体定向放射治疗（SBRT/SABR）。对于不适宜手术IIA、IIB期NSCLC患者，I级推荐为放疗、同步放化疗（三维适形放疗/适形调强放疗+化疗）。可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）患者异质性很强，分层因素较为复杂，若患者进行了手术切除，不能完全切除情况下术后需要放疗；经多学科诊疗团队讨论，不能手术患者可考虑接受根治性放化疗。对于PS评分0~1不可手术III期患者，根治性同步放化疗为I级推荐；PS评分2的患者，综合评估后可考虑单纯放疗，这部分患者有可能不能耐受全身细胞毒化疗，单纯放疗可起到控制疾病或缓解症状的作用单纯放疗和序贯放疗＋化疗都是这部分患者I级推荐。此外，放疗是晚期患者尤其寡转移患者常用和重要的局部治疗手段之一[1]。
放疗±免疫用于III期及早期患者的现状与进展解读
陈佳艳教授：III期可切除患者术后辅助放疗仍有争议，既往回顾性数据显示术后N2患者可进行辅助放疗，而根据两项大型III期研究结果，应慎重考虑术后放疗。
对于部分III期患者，初始评估时可考虑进行新辅助治疗。目前为止，新辅助的治疗模式还在积极探索中，目前最终结论并不明确，因为多项头对头研究没有公布最终结果，还需要进一步的探索和研究。总体上，根治性放化疗在这部分患者中占据非常重要的地位。
近年来变革多个实体瘤治疗现状的免疫治疗为纠结于可切或不可切患者的新辅助治疗带来了新希望。免疫联合放疗及其他治疗模式的应用在这部分患者新辅助治疗中的地位值得进一步探索。相信未来会有越来越多试验数据供临床医生参考。
在众多研究中，SAKK16/18研究是一项前瞻性、非随机对照多中心II期研究，主要探索了免疫联合放疗增强新辅助化疗后新辅助PD-L1抑制剂的疗效[2]。今年ASCO大会上数据显示，研究纳入cT1-4N2M0（T4仅肿瘤＞7cm）可手术NSCLC患者，入组患者接受3周期新辅助化疗（顺铂＋多西他赛）序贯免疫治疗＋三种剂量放疗＋手术，手术后接受辅助免疫治疗。结果显示，81%患者接受了肿瘤切除，96%达到R0切除，主要病理缓解（MPR）率为76%，完全病理缓解（pCR）率为28%。研究也没有观察到免疫联合放疗会增加不良事件，25例患者的中期安全性分析显示，97％患者出现与治疗相关的不良事件（TRAE）。其中88％与新辅助化疗有关（16％为G3-4级别），4％与新辅助度伐利尤单抗有关（1％为G3级别），4％与放疗有关（1％为G4级别），8％与手术有关（35％为G3-4级别），似乎也不影响后续手术治疗。该II期研究探索了免疫联合放疗在新辅助治疗中的地位，探索了联合治疗是否能进一步提高新辅助治疗疗效，这是一项较好的探索，期待后续结果。
今年ASCO大会上公布的另一项研究SECTION01研究[3]，探索了SBRT序贯免疫联合化疗在可切除NSCLC患者中的潜力，这是一项前瞻性单臂研究，纳入可切除EGFR野生型IIA-IIIB患者，入组患者在手术前要接受原发肿瘤SBRT（分割模式为24Gy/3f）序贯2周期替雷利珠单抗＋化疗。主要终点是MPR，共纳入32例患者，在完成治疗的25例患者中，23例患者接受R0切除，20例患者达到MPR。ITT人群的MPR率为80%，符合方案人群的MPR率为87%，14例患者达到pCR。结果提示，新辅助SBRT联合免疫＋化疗在EGFR突变阴性NSCLC患者中达到较好的MPR率和pCR率，这样的探索非常振奋人心。
近期，MD安德森癌症中心张玉蛟教授牵头开展的关于I-SABR的II期研究结果在Lancet杂志发表[4]。该研究在早期或孤立性肺实质复发患者中探索了SBRT联合免疫治疗（I-SABR）对比单纯SBRT的疗效，研究纳入156例患者，其中141例随机化分组后接受了治疗。结果显示，I-SABR组4年无事件生存（EFS）率是77%，显著高于单纯 SABR组的53%，复发进展和死亡风险降低了62%（HR=0.38）。4年复发率从36%降低到12%，4年死亡率也从12%降低到6%。单从数值看，该研究结果甚至优于一项MD安德森癌症中心开展研究中接受肺叶切除或肺段切除和综合淋巴结清扫这部分患者的疗效，结果非常振奋人心。今年NEJM杂志上发表的一项前瞻性研究比较了不同术式治疗早期NSCLC患者的疗效，患者总复发率约30%[5]。相比之下，临床医生被放疗联合免疫模式的疗效数据惊艳到。对于判断为潜在可治愈患者，临床医生如果采用SBRT联合免疫治疗早期这部分患者，可能会有一些顾虑，所以这种研究探索本身就有非常重要的临床意义。在此基础上，可能会有更多类似模式进入III期临床研究。我是放疗科的医生，做过很多SBRT治疗，这种治疗模式的成功非常振奋人心，期待后续结果。总体上，放疗＋免疫这种高效、相对创伤较小的治疗方式未来可能会成为更多早期肺癌患者的选择之一。
不可切除III期患者的争议与未来方向
陈佳艳教授：不可切除NSCLC同步/序贯放化疗后免疫巩固治疗是目前标准治疗选择，PACIFC和GEMSTONE-301研究长期随访数据显示，免疫治疗的加入可为这部分患者带来更好的生存获益。但目前还有问题有待解决和探索：第一，例如驱动基因阳性患者如何寻找更好的生物标志物，以便挑选出能更好从放免联合中获益不可切除患者，从而使患者精准获益。第二，临床上有很多患者因身体状态差、PS评分差等原因，可能不能够接受同步/序贯放化疗，只能选择单纯放疗或化疗，这部分患者现状需要进一步改善。临床研究入组时这部分患者一般被排除在外，而临床实践中又经常遇到这种患者。我认为临床试验不应排除或放弃这些患者，其治疗是未来研究的重点。
不可手术切除患者经诱导治疗后是否能接受手术，目前存在争议，指南中也没有明确推荐。我们医院是全国最早开展多学科诊疗的医院之一，有悠久的传统，目前每周会开展一次由胸外科陈海泉教授牵头的胸部肿瘤多学科诊疗的讨论。有疑难或争议的患者都会经过多学科诊疗框架下的讨论，后续再制定综合治疗策略。对于部分不可切除III期NSCLC患者，经诱导治疗后，T和N分期可能降期，经外科医生重新评估后，有患者仍然能够进行手术治疗，这种情况下患者可能会有生存获益。我们医院胸外科团队正在进行这方面的探索，相信未来很快会有初步数据呈现。
另有一项研究值得关注，今年ASCO大会上，吴一龙教授团队开展的一项研究探索了MRD监测预测局部晚期NSCLC根治性放疗的临床疗效。研究纳入139例接受根治性放疗的局晚期NSCLC患者，在放疗前、中、后不同时间点，761例血液样本成功检测到ctDNA-MRD。结果显示，1）在放疗中和放疗后ctDNA阴性患者提示放疗的早期有效性，可能会有更好的生存结局，这部分患者可能不需要进行免疫巩固治疗；2）纵向MRD检测的灵敏度达到97%，仅有2例局部进展患者被忽略。在纵向MRD不可检测患者中，2年癌症特异性PFS率约88%，生存率相当于潜在可治愈人群。在仅有血液信息MRD检测的患者中，灵敏度和中位提前预测时间分别是97.7%和3.9个月。研究提示，血液MRD监测策略具有一定的可行性和有效性，该研究为接受根治性放疗患者未来研究发展提供了新思路。
[1] 2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌指南
[2]SAKK 16/18: Immune-modulatory radiotherapy to enhance the effects of neoadjuvant PDL1 blockade after neoadjuvant chemotherapy in patients with resectable stage III (N2)non-small cell lung cancer (NSCLC)—A multicenter phase II trial,Abstract8547,2023 ASCO.
[3] Stereotactic body radiation therapy with sequential immunochemotherapy as neoadjuvant therapy in resectable non-small cell lung cancer (SACTION-01 study). Abstract8540,2023 ASCO.
[4] Joe Y Chang, Steven H Lin, Wenli Dong, et al.Stereotactic ablative radiotherapy with or without immunotherapy for early-stage or isolated lung parenchymal recurrent node-negative non-small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial,The Lancet,2023,ISSN 0140-6736,doi 10.1016/S0140-6736(23)01384-3.
[5] Altorki N, Wang X, Kozono D, et al. Lobar or Sublobar Resection for Peripheral Stage IA Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Feb 9;388(6):489-498. doi: 10.1056/NEJMoa2212083. PMID: 36780674; PMCID: PMC10036605.
[6]Prospective dynamic sampling and molecular residual disease monitoring to predict
clinical outcomes for patients with unresectable, locally advanced non-small cell lung
cancer undergoing radical radiotherapy.Abstract8549,2023 ASCO.
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