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高TMB预测免疫治疗获益的阈值探索：TMB与NSCLC一线免疫检查点抑制剂持久反应的关系

2023年10月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）而言，免疫检查点抑制剂（ICPI）与化疗联合ICPI均是可选的一线治疗方案，但缺乏更多明确的标志物来提示两种治疗方案的适用人群。为此，本研究通过一个大规模真实世界队列探索了肿瘤突变负荷（TMB）与PD-L1免疫组化在预测ICPI或ICPI联合化疗获益方面的互补作用。本文已于2023年1月发表于J Immunother Cancer（影响因子：10.9）。

背景

ICPI使肿瘤治疗常规发生了革命性的变化。美国食品和药物监督管理局（FDA）基于Keynote-042研究批准了帕博利珠单抗单药用于PD-L1表达阳性的NSCLC患者，并基于Keynote-189和Keynote-407研究，批准了帕博利珠单抗联合化疗用于未经选择NSCLC患者的一线治疗。尽管PD-L1表达水平与ICPI获批适应症相关，但并不能准确预测ICPI治疗获益，无法仅依靠PD-L1表达水平判断患者是否需在ICPI的基础上加用化疗。

基于Keynote-158研究，2020年，FDA批准帕博利珠单抗用于TMB≥10突变/兆基（muts/Mb）的不可切除或转移性泛癌种肿瘤患者二线及以上治疗。尽管TMB可作为泛癌种ICPI二线及以上治疗获益预测标志物，但TMB在NSCLC一线治疗中的临床价值尚不清楚。由于暴露在烟草等各种致癌物，NSCLC在实体肿瘤中具有最高的TMB中位数。Checkmate-568研究使得10 mut/Mb作为NSCLC高TMB的阈值，但在随后的研究中，TMB作为总生存期（OS）预测标志物的价值并未被一致证实。然而，几项大型荟萃分析证实，高TMB与NSCLC ICPI治疗后OS获益相关。尽管许多研究使用了≥10 muts/Mb作为高TMB的截断值，但也有研究表明TMB≥20 muts/Mb的NSCLC患者使用ICPI有更好的疗效结局和持久的获益。本研究拟通过大量真实世界数据检验TMB和PD-L1表达水平在NSCLC一线ICPI治疗中的临床价值。

结果

在排除携带EGFR突变或ALK/ROS1/RET重排，无治疗前PD-L1免疫组化数据的患者，最终纳入2165例接受一线ICPI或ICPI联合化疗的NSCLC患者，其中846例患者接受单纯ICPI治疗，1319例患者接受ICPI联合化疗。基线特征方面，随着TMB的增加，患者诊断晚期NSCLC时的年龄，以及接受ICPI联合化疗的可能性呈下降趋势。此外，随着PD-L1表达水平的增加，真实世界无进展生存期（rwPFS）和真实世界总生存期（rwOS）逐渐延长。

本研究将ICPI持久获益定义为持续治疗24个月且未出现肿瘤进展，最终确定了150例有持久获益的患者。从ICPI治疗持久获益的患者TMB、PD-L1表达水平显著较高，非鳞癌组织学类型更为常见。

高TMB（≥10 muts/Mb）与ICPI单药治疗组和ICPI联合化疗组rwPFS（HR分别为0.76和0.73）和rwOS（HR分别为0.76和0.73）相关。对比TMB<10、10-19、≥20 muts/Mb患者预后，高TMB的患者接受ICPI单药或联合治疗获益均更为显著。相较于TMB<10 muts/Mb的患者，≥20 muts/Mb的患者接受ICPI单药或ICPI联合化疗后rwPFS（HR分别为0.53和0.48）和rwOS（HR分别为0.54和0.52）均显著延长。

使用TMB≥10和PD-L1 TPS≥1%作为截断值，双生物标志物阳性队列的rwPFS（中位数11.7 vs 5.9个月）和rwOS（16.1 vs 10.3个月）比双阴性生物标记物队列显著延长。使用TMB≥20和PD-L1 TPS≥作为50%截断值，双生物标记物阳性队列和双阴性生物标志物队列之间的rwPFS（中位数21.9 vs 6.5个月）和rwOS（中位数32.4 vs 10.4个月）有更大的差异。

当单独使用PD-L1表达水平（<1%、1-49%和≥50%）或TMB（<10、10-19和≥20 muts/Mb）作为预后标志物对比单纯ICPI治疗和ICPI联合化疗组之间患者的rwPFS和rwOS时，无论PD-L1表达水平或TMB分组如何，均支持ICPI联合化疗组患者相较于ICPI单纯治疗组患者有更长的rwPFS，但在PD-L1 TPS≥50%（HR，95% CI：0.9，0.71-1.15）和TMB≥20 muts/Mb（HR，95% CI：0.81，0.42-1.55）亚组中化疗的额外获益不显著；而各亚组化疗的额外rwOS获益均不显著。研究者进一步将患者分为了PD-L1 TPS<50%和≥50%两个队列：无论是在PD-L1 TPS<50%，还是PD-L1 TPS≥50%的队列中，相较于接受单纯ICPI治疗，TMB<20 /Mb的患者接受ICPI联合化疗有更长的rwPFS和rwOS，而TMB≥20 muts/Mb的患者接受两种治疗方案获益相近（图1）。

图片5.png 图1. PD-L1 TPS<50%的队列，在不同TMB水平的患者中对比接受单纯ICPI治疗和ICPI联合化疗患者的rwPFS（A）和rwOS（B）。

结论

高TMB与NSCLC一线ICPI治疗获益相关，TMB≥20 muts/Mb可识别能从ICPI治疗中长期获益的患者。TMB≥20 muts/Mb是一种有潜力的生物标志物，即使在PD-L1表达水平较低的情况下，也可识别能从ICPI单药治疗获益的NSCLC患者，且这些患者可能无需联合化疗。

参考文献

Huang RSP, Carbone DP, Li G, et al. Durable responders in advanced NSCLC with elevated TMB and treated with 1L immune checkpoint inhibitor: a real-world outcomes analysis. J Immunother Cancer. 2023;11(1):e005801. doi:10.1136/jitc-2022-005801。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-122033；过期日期：2023-12-18

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia