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ctDNA分析：探索CDK4/6抑制剂治疗敏感和耐药的潜在生物标志物

2023年09月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）治疗中的广泛应用，识别可能从CDK4/6抑制剂治疗中获益的患者尤为重要。尽管目前已经有少量临床生物标志物数据可用于指导个体化用药，但可靠预测CDK4/6抑制剂疗效的基因组生物标志物仍较为缺乏。基于此，研究者利用三项Ⅲ期临床试验（MONALEESA系列研究）中的大规模汇总生物标志物数据集，旨在评估基因组变异对CDK4/6抑制剂瑞波西利治疗HR+/HER2-ABC疗效的预测价值。2023年9月4日，该成果发表于Annals of Oncology期刊（IF：50.5），巴黎萨克雷大学Fabrice André为第一和通讯作者。

MONALEESA试验

MONALEESA试验是在HR+/HER2-ABC患者中评价瑞波西利+内分泌治疗 vs 安慰剂+内分泌治疗的随机、安慰剂对照、国际、双盲、Ⅲ期研究。主要终点均为无进展生存期（PFS），次要终点均为总生存期（OS）。

• MONALEESA-2（NCT01958021）：瑞波西利+来曲唑 vs 安慰剂+来曲唑治疗既往未接受过治疗的HR+/HER2-绝经后ABC。

• MONALEESA-3（NCT02422615）：瑞波西利+氟维司群 vs 安慰剂+氟维司群一线或二线治疗HR+/HER2-ABC。

• MONALEESA-7（NCT02278120）：瑞波西利+戈舍瑞林+NSAI/他莫昔芬 vs 安慰剂+戈舍瑞林+NSAI/他莫昔芬治疗既往未接受内分泌治疗的HR+/HER2-ABC（且ABC阶段≤1线化疗的绝经前或围绝经期患者）。

瑞波西利

瑞波西利是诺华的产品，于2017年3月获FDA批准上市。

2023年1月19日，瑞波西利获NMPA批准，与AI联合用药，作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。2023年5月，瑞波西利获NMPA批准新增适应症（新增绝经后人群适应症）。

自此，瑞波西利成为我国首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂。

研究者回顾性分析了MONALEESA-2/3/7试验的样本。使用二代测序（NGS）评估 MONALEESA 试验中患者的基线循环肿瘤DNA（ctDNA）。对基因改变状态和PFS之间的相关性进行分析，以确定瑞波西利治疗反应的潜在生物标志物。

主要结果

本研究总共纳入了1674例基线血浆ctDNA样本，对其中1045例ctDNA丰度≥1%的患者进行了NGS分析，以探索基因组特征。生物标志物人群（n=1045）与全体研究人群（n=2066）的患者特征和治疗反应类似。在生物标志物人群中，≥3%的患者检出了68个基因发生改变。最常见的变异基因包括PIK3CA(42%)、TP53(21%)、FGF4(15%)、FGF3(15%)、ANO1(14%)、FGF19(14%)、CCND1(13%)、ZNF703(12%)、ADGRA2(11%)、CDH1(11%)和WHSC1L1(11%)。

与安慰剂相比，瑞波西利组ERBB2、FAT3、FRS2、MDM2、SFRP1和 ZNF217 的改变与PFS获益相关。

屏幕截图 2023-09-21 163036.png 屏幕截图 2023-09-21 163127.png 屏幕截图 2023-09-21 163212.png 屏幕截图 2023-09-21 163243.png

图1 基因改变患者瑞波西利治疗与PFS结局改善相关。a、瑞波西利反应的潜在生物标志物的森林图分析。b、按 ERBB2 改变 (Alt) 状态显示的PFS。c、按 FAT3 变化 (Alt) 状态分析的PFS。d、按 SFRP1 变化 (Alt) 状态总结的PFS。e、根据 ZNF217 改变 (Alt) 状态的PFS。f、通过 FRS2 扩增状态分析PFS。g、按 MDM2 变化 (Alt) 状态分析PFS。h、按 FRS2/MDM2 变化 (Alt) 状态显示的PFS。b-h、ctDNA 指示基因改变患者 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线。瑞波西利（RIB）治疗组患者的 PFS 显示为蓝色；安慰剂 (PBO) 治疗组患者的 PFS 显示为绿色。野生型 (WT) 亚组用实线表示，Alt亚组用虚线表示。风险患者人数见各 Kaplan-Meier 曲线下表。

与安慰剂相比，ANO1、CDKN2A/2B/2C和 RB1 改变以及高肿瘤突变负荷（TMB）与瑞波西利敏感性降低相关。

表1 与瑞波西利敏感性降低相关基因改变患者的PFS（瑞波西利耐药的潜在生物标志物的森林图分析）

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讨论

本研究探讨基线ctDNA中的基因组变异与CDK4/6抑制剂临床疗效的关联。该分析对进一步的临床研究和实践具有意义，包括鉴定CDK4/6抑制剂耐药的肿瘤患者。

与显示RB1突变导致CDK4/6抑制剂耐药的临床前研究一致，RB1突变的患者使用瑞波西利几乎没有PFS获益，尽管3%的患者发生RB1突变。CDKN2A/B/C 突变的患者使用瑞波西利治疗的PFS在数值上比安慰剂短，这与报告的临床前观察结果相反。

此外，与野生型相比，ANO1变异与瑞波西利治疗敏感性降低相关。当仅考虑无义突变或基因缺失时，在PTEN突变患者中，瑞波西利组中位PFS较内分泌单药治疗组明显缩短，提示PTEN功能丧失可能是瑞波西利耐药的潜在生物标志物。这为PTEN功能缺失患者同时使用PI3K通路抑制剂、CDK4/6抑制剂和内分泌治疗提供依据。

需要注意的是，PIK3CA突变不能预测CDK4/6抑制剂疗效。另外，ERBB2、FAT3、FRS2、MDM2、SFRP1和ZNF217突变与瑞波西利治疗敏感性相关，提示这些基因变异可能与内分泌治疗耐药相关，添加CDK4/6抑制剂可显著改善PFS。确定与CDK4/6抑制剂敏感相关的基因组变异，有助识别可从该药获益的患者。

之前研究表明，基线ctDNA含量较高预示临床反应欠佳的预后。本研究发现，ctDNA丰度<1%的患者与低TMB、高最佳总体缓解率、既往化疗和内分泌治疗史较少以及ECOG体能状态更好相关。研究还显示，ctDNA丰度<1%的患者基线总靶病灶直径较小，并且是PFS较长的有利预后因素。TMB上四分位数 (Q1-Q4)患者的获益较弱。这提示高TMB的患者仍存在较大未满足需求，在TMB高的患者中检测化疗和免疫治疗的疗效是合理的，研究表明TMB高的肿瘤可能对化疗更敏感。

小结

本研究确定了一些可能与瑞波西利治疗反应性或耐药性相关的生物标志物，为未来的临床研究和个体化用药提供了线索和方向。然而，这些发现还需通过进一步研究进行验证。总体而言，本研究通过检测ctDNA中的基因组特征，初步探索了预测CDK4/6抑制剂疗效的潜在生物标志物，为后续相关研究奠定了基础。

参考文献

André F, Su F, Solovieff N, Hortobagyi G, Chia S, Neven P, Bardia A, D Tripathy, Lu YS, Lteif A, Taran T, Babbar N, Slamon D, Arteaga CL. Pooled ctDNA analysis of MONALEESA phase III advanced breast cancer trials. Ann Oncol. 2023 Sep 4:S0923-7534(23)00826-8. doi: 10.1016/j.annonc.2023.08.011.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

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刘敏

郑州大学第一附属医院 | 肿瘤内科

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2023年09月22日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

内容很精彩，值得学习！