原发性肝癌是目前我国第2位肿瘤致死病因，其中以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最为常见（占比高达75%~85%）[1]。肝切除术是HCC患者获得长期生存的重要手段，但由于HCC起病隐匿，首次诊断时大多已处于中晚期，只有不到30%的患者适合接受根治性手术[1]。转化治疗因能够减少肿瘤负荷以提高R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使患者获得比其他治疗更好的生存获益，已成为中晚期HCC患者获得根治性切除和长期生存的途径之一[1,2]。其中，抗血管生成药物（比如靶向药仑伐替尼）、免疫治疗等系统治疗，以及其与局部治疗的联合转化方案，已被证实能更好地缩小肿瘤、控制癌栓、改善患者生存[2]，故而在临床上得到了广泛应用。本期由海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）肝胆外科的杨应成医生为大家分享并解读一则病例，该病例为采取3次肝动脉化疗栓塞术（TACE）+7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案治疗，以及抗病毒、保肝用药，最终成功转化潜在可切除IIIa期HCC患者实现R0切除、病理学完全缓解（pCR），并在术后辅助治疗中继续沿用原靶免方案使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存期（RFS）已超过24个月。
专家介绍
东方肝胆外科医院
肝外五科副主任 医学博士 副主任医师 副教授
从事肝胆肿瘤的临床及研究工作十余年
发表第一作者SCI论文数篇其中10分以上研究论文3篇
主持国家自然科学基金一项
作为核心成员参加国家科技重大专项、重大研究计划、国自然项目等10余项
入选孟超医师人才计划、三航两海人才计划等、
荣获全军优秀博士学位论文
病例详情
01基本情况
患者男性，54岁。
主诉：右上腹胀痛20天、发现肝占位3天
现病史：患者于20天前无明显诱因出现右上腹胀痛，症状间断出现，无恶心、呕吐，未见皮肤巩膜黄染。因症状反复发作、无明显好转，于2021年4月21日就诊于当地医院，行腹部增强MR检查示：肝右叶多中心肝癌伴周围多发子灶，下腔静脉、肝右及肝中静脉受侵。现为求进一步诊治，特来我院，以“肝右叶占位：肝细胞癌”为诊断收入院。
既往史：无特殊，否认乙肝病史。
个人史：吸烟30年、平均20支/日、未戒烟；饮酒20年、平均白酒5两/日、未戒酒。
查体：无特殊，体力状况（PS）评分1分。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
血常规： WBC 3.71×109/L，HGB：102g/L，PLT：195×109/L；
肝功能：白蛋白：28.9g/L，凝血酶原时间：16.7s，余无明显异常。
乙肝检查：小三阳，HBV-DNA：3.5×104IU/mL。
肿瘤标志物：甲胎蛋白：166ng/mL，异常凝血酶原：127mAU/mL。
2021-04-12莆田市某医院增强MR示：肝右叶多中心肝癌伴周围多发子灶，下腔静脉、肝右及肝中静脉受侵。
2021-04-12腹部增强MR影像
03临床诊断
原发性肝癌（BCLC-C期、CNLC-IIIa期）
慢性乙型病毒性肝炎
肝硬化（Child-Pugh B级）
04治疗经过
经综合评估和MDT讨论，认为该患者目前全身状况良好（PS评分1分），肝功能Child-Pugh 分级为B级（7分），无肝癌转移证据，影像学检查见有癌栓（合并血管侵犯），属于潜在可切除的CNLC-IIIa期肝癌，遂拟定治疗方案为：采取多模式的综合转化治疗方案（抗病毒、护肝治疗+TACE局部治疗+靶免抗癌药物系统治疗），以争取R0手术的机会，并在术后给予辅助治疗来降低复发风险。
1、转化治疗及疗效评估
入院后（2021-04-15）即予积极抗病毒、护肝等药物治疗。
完善相关检查，排除禁忌后，于2021-04-21给予首次TACE治疗，随后分别于2021-06-11、2021-07-23再次实施TACE术，共计3次，操作过程均顺利，患者未出现严重并发症。
同期（2021-04）启动靶免治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt Q3W+仑伐替尼8mg po QD，共治疗7个周期。
2021-9-1复查腹部增强MR示：肝癌治疗后改变，右肝静脉显示欠清，下腔静脉肝段狭窄。对比前片（2021-04-12），见瘤灶有明显缩小。
2021-9-1腹部增强MR检查影像，见瘤灶较治疗前明显缩小
转化治疗20周后，复查如下：
血常规： WBC 3.71×109/L，HGB 102g/L，PLT 195×109/L；
肝功能：白蛋白：35.6g/L，凝血酶原时间：12.9s，余无明显异常。
乙肝检查：小三阳，HBV-DNA：<50IU/mL。
肿瘤标志物：甲胎蛋白：2.47ng/mL，异常凝血酶原：30mAU/mL。
经评估，Child-Pugh分级已从最初的B级（7分）变为A级（5分）。
经评估及MDT讨论，认为患者转化治疗效果显著，目前已达实施根治性手术的条件，遂决定予限期安排手术。
2、手术及术后辅助治疗
于2021-09-07实施“右半肝切除+胆囊切除术”，术中肝门阻断25分钟、阻断下腔静脉血流5分钟，手术过程顺利，术后未出现严重并发症。
术中切除的肝脏肿瘤标本
术后病理报告结果示：
1）肉眼所见：肝脏标本20cm×15cm×11.5cm，切面见灰白色肿物12.5cm×12cm，界清，有出血坏死，未见存活组织，距切缘0.5cm；
2）病理诊断：肝脏灶镜下示为凝固性坏死，残留梁索状轮廓，肝肿物综合治疗后（肝右叶）凝固性坏死结节，经多处广泛取材未见残留癌细胞，提示达到了pCR。
术后辅助治疗6月，采用原转化治疗方案中的靶免治疗药物，即：替雷利珠单抗200mg ivgtt Q3W+仑伐替尼8mg po QD。
经治疗，甲胎蛋白、异常凝血酶原等肿瘤标志物呈断崖式下降并维持在较低水平。
治疗期间甲胎蛋白、异常凝血酶原变化趋势图
疗效评估：经3次TACE+7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案治疗，以及抗病毒、保肝用药，最终成功转化潜在可切除IIIa期HCC患者实现R0切除、pCR，术后辅助治疗继续沿用原靶免方案使患者长期获益，截至最后一次复查评估（2023年9月份），患者RFS已超过24个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现严重药物相关不良反应。
病例总结
我国HCC患者的总体生存较差，一个重要原因是首诊时中晚期患者的比例很高[2]。有数据显示，我国64%的HCC患者在初诊时为 CNLC‑Ⅱ和Ⅲ期[2]。本例患者正是初诊就已是IIIa期HCC的典型案例，尽管癌灶较为局限，在技术上可以切除，但由于合并血管侵犯，预计直接手术切除后复发风险高、疗效欠佳。对于此类潜在可以切除的HCC，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》建议采用多模式、高强度的抗肿瘤治疗策略促其转化，同时必须兼顾治疗的安全性和生命质量[1]。其中，靶向药物治疗联合免疫治疗是潜在可切除HCC转化治疗的主要治疗方式，而系统治疗与局部治疗（比如TACE）的结合，能够进一步提高肿瘤缩小、降期的机会，从而提升转化成功率[2]。基于此，我们采取了在抗病毒、护肝治疗的基础上，进行TACE联合“靶向药物+免疫治疗”的综合方案。
如前所述，在挑选转化治疗药物时，一方面需要考虑药物抗肿瘤的效果，另一方面也要考虑其安全性和可及性。其中，替雷利珠单抗之所以成为诸多免疫治疗药物中的优选，一方面是其作为国产PD-1免疫抑制剂，在市场上具有可及性的优势；另外更主要的一方面，是因为近些年替雷利珠单抗的单药及联合用药方案在不可切除HCC治疗中取得了令人振奋的疗效和可靠的安全性。比如，RATIONALE-301研究是一项评估替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC疗效的研究，结果显示：替雷利珠单抗治疗组患者达到了14.3%的客观缓解率（ORR），其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[3]。另一项探讨替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除HCC价值的研究（BGB-A317-211）表明：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗组患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[4]。此外，近期的一项回顾性研究显示，替雷利珠单抗+仑伐替尼+肝动脉灌注化疗（HAIC）方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的疗效显著，结果显示：治疗后所有患者（N=18）肿瘤均缩小，ORR为94.4%；11例患者（61.1%）经影像学评估转化治疗成功，7例患者（38.9%）顺利接受根治性切除术，其中4例患者（57.1%）术后评估达pCR；且该联合治疗方案的患者耐受性良好，安全可控[5]。以上这些数据意味着在不可切除HCC患者的治疗中，替雷利珠单抗使肿瘤缩小和降期的概率更高，且疗效持久，能够给后续治疗提供较长的窗口期，安全性也可控。
基于以上证据，本例IIIa期HCC患者在抗病毒、保肝用药基础上，接受了3次TACE及7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案治疗，最终成功转化实现了R0切除、pCR。此外，术后复发是影响HCC患者术后长期生存的重要因素，现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素（比如肿瘤长径＞5cm、伴大血管侵犯）HCC患者的预后[5]。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》则建议，HCC转化成功行R0切除后，应根据患者的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗>6个月[2]。据此，本例患者采用了原转化治疗方案中的“替雷利珠单抗+仑伐替尼”进行术后辅助治疗。截至目前，该患者的RFS已超过24个月，且整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。期待后续见证替雷利珠单抗助力本例患者实现更长期的无瘤生存，也希望我国更多不可切除HCC患者能够从替雷利珠单抗单药或联合治疗方案中深度、持久获益。
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[6]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
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