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陈小祥教授：再突破，显疗效，免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的应用现状及前沿进展

2023年09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往，妇科肿瘤的主要治疗手段为手术、化疗、放疗。随着现代医学技术的不断发展，除了三大传统治疗手段，靶向治疗、免疫治疗等新型治疗方式为患者提供了更多治疗选择，尤其是免疫治疗。随着临床对肿瘤免疫特性认识的不断深入，针对PD-1/PD-L1、TMB、MSI-H等生物标志物的免疫治疗已经成为临床研究热点。随着免疫治疗在妇科肿瘤领域开展的研究越来越多，并显示出一定的临床疗效，为妇科肿瘤患者带来了新的希望。【肿瘤资讯】特别邀请江苏省肿瘤医院陈小祥教授进行专访，分享妇科肿瘤免疫治疗前沿进展，展望免疫治疗应用前景及未来方向。

陈小祥

主任医师

江苏省肿瘤医院妇瘤外科主任、主任医师
中国抗癌协会卵巢癌专委会常务委员
中国抗癌协会妇科肿瘤整合康复专委会常委

江苏省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
江苏省医师协会妇产科分会副会长
南京大学博士、东南大学博士后
MD Anderson癌中心访问副教授
江苏省肿瘤防治研究所博士后合作导师

进展迅速，三大妇科恶性肿瘤开启免疫治疗新篇章

陈小祥教授：近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在实体瘤中取得了突破性的长足进展。虽然，免疫治疗在妇科肿瘤领域起步较晚，但近两年发展迅猛，在妇科三大常见恶性肿瘤：卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌领域均有较大进展。

● 宫颈癌是一种病毒相关性疾病，外源性DNA的插入势必会引起人体相关免疫反应。长期以来，临床只有免疫预防，而缺乏免疫治疗药物，ICI的切入正好补足了临床治疗短板。帕博利珠单抗率先进入宫颈癌治疗领域，提高了化疗联合贝伐珠单抗的疗效。经典化疗联合贝伐珠单抗将患者无进展生存期（PFS）由6~7个月，延长至12个月左右；总生存期（OS）从13~15个月延长至23个月左右。而帕博利珠单抗的加入进一步提高了患者的PFS和OS（KEYNOTE-826研究）。因此，个人认为，未来免疫治疗将是复发/转移性宫颈癌的治疗方向之一。KEYNOTE-158、CLAP、IIT等研究则充分回答了ICI在二线及后线治疗中的应用问题。结果显示，免疫治疗用于后线治疗亦可为宫颈癌患者带来显著生存获益。

● 子宫内膜癌一般被认为是一种惰性疾病。手术治疗可以解决绝大多数患者的问题，但实际上，仍有部分患者可能出现复发或转移。而复发/转移患者的预后相当差，五年生存率长期徘徊在20%左右。随着对子宫内膜癌发病分子机制的深入研究，临床发现微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复功能缺陷（dMMR）在子宫内膜癌中的发生比例较高，为ICI后线治疗复发/转移性子宫内膜癌提供了很好的契机。帕博利珠单抗亦率先在子宫内膜癌中获得了良好数据（KEYNOTE-158研究）。ICI治疗子宫内膜癌已得到临床公认。

● 卵巢癌是一种基因累及损害性疾病，为临床治疗带来挑战。长期以来，我们认为卵巢癌是年龄相关性疾病，是抗原非暴露性的“冷肿瘤”，或是非ICI依赖性肿瘤，临床缺乏良好的研究数据。但近两年，临床取得了一系列进展，MEDIOLA研究、DUO-O研究等均取得了较好的疗效数据。因此，个人认为，ICI维持治疗或联合维持治疗亦将在以卵巢癌为代表的“冷肿瘤”治疗中占据一定的地位。

目前，在妇科三大肿瘤中都已看到ICI的应用，相信未来将会有更强的证据支持临床医生更好地应用ICI，使患者取得更佳获益。

结果喜人，RATIONALE 209研究带来妇科肿瘤治疗新希望

陈小祥教授：RATIONALE 209研究不仅囊括了妇科恶性肿瘤，还涉及全身实体瘤。该研究标签为MSI-H/dMMR，即在此生物标志物指引下的实体瘤患者均可入组，其中就包括部分妇科肿瘤患者。研究中纳入了13例子宫内膜癌患者、1例卵巢癌患者、1例宫颈癌患者。所有妇科肿瘤患者的客观缓解率（ORR）为53.3%（8/15），完全缓解（CR）率为20%（3/15）。其中，子宫内膜癌患者的ORR为46.2%（6/13），CR率为23.1%（3/13）；卵巢癌和宫颈癌各1例，达到PR。整体而言，替雷利珠单抗治疗的近期缓解率较为理想。更令人欣喜的是，其次要终点，即中位至缓解时间（TTR）为9.1周，意味着患者在接受治疗后两个月左右便可起效。安全性方面，患者的总体耐受性良好，与既往数据相比，未发现新的安全性信号。

优化结构，替雷利珠单抗成为临床更佳选择

陈小祥教授：ICI作为免疫治疗药物，可分为Fab段、Fc段。以替雷利珠单抗为例，其Fab段与PD-1结合位点面大，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1结合，且PD-1上解离的速率慢，与PD-1的亲和力更高；Fc段改造，去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。替雷利珠单抗的终末半衰期更长，约为26天，达到同类药物最高范围；抗肿瘤效应更强，替雷利珠单抗的IC50、EC50值达到同类药物最低范围，炎性因子释放强，促进T细胞活化，抗肿瘤活性为同类药物中最强的。不良反应方面，替雷利珠单抗的不良反应轻微，多为1-2级，常见免疫相关不良反应主要有皮肤不良反应，肺炎等。与其他国产PD-1单抗相比，替雷利珠单抗的总体不良反应和3级以上不良反应均偏低。目前，替雷利珠单抗已被纳入多部国内外指南，相信患者可以从其治疗中获益。

江苏省肿瘤医院妇科肿瘤团队学术交流平台，包括心手相传系列：手把手教您妇科肿瘤手术技巧；百集讲坛系列：与您相伴随时更新妇科肿瘤最新进展；倾心交流系列：我们一起交流妇科肿瘤相关话题

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

2023年09月25日

陈海峰

绍兴第二医院 | 肿瘤内科

感谢分享，受益良多，继续学习

2023年09月24日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

认真学习不断进步

2023年09月24日

李景贺

深圳市龙华区人民医院 | 肿瘤内科

卵巢癌是一种基因累及损害性疾病，为临床治疗带来挑战。长期以来，我们认为卵巢癌是年龄相关性疾病，是抗原非暴露性的“冷肿瘤”，或是非ICI依赖性肿瘤，临床缺乏良好的研究数据。但近两年，临床取得了一系列进展，MEDIOLA研究、DUO-O研究等均取得了较好的疗效数据。因此，个人认为，ICI维持治疗或联合维持治疗亦将在以卵巢癌为代表的“冷肿瘤”治疗中占据一定的地位。