1. Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial
2. Combining radiation and the ATR inhibitor berzosertib activates STING signaling and enhances immunotherapy via inhibiting SHP1 function in colorectal cancer
3. A study of using epigenetic modulators to enhance response to pembrolizumab(MK-3475)in microsatellite stable advanced colorectal cancer
4. ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy
5. Molecular Profiling Provides Clinical Insights Into Targeted and Immunotherapies as Well as Colorectal Cancer Prognosis
6. Efficacy of immunotherapy in mismatch repair-deficient advanced colorectal cancer in routine clinical practice. An AGEO study
1. Dissecting tumor lymphocyte infiltration to predict benefit from immune-checkpoint inhibitors in metastatic colorectal cancer: lessons from the AtezoT RIBE study
2. Metastatic sites and lesion numbers cooperated to predict efficacy of PD-1 inhibitor-based combination therapy for patients with metastatic colorectal cancer
3. Clinical and exploratory biomarker findings from the MODUL trial（Cohorts 1, 3 and 4）of biomarker-driven maintenance therapy for metastatic colorectal cancer.
4. Machine learning-based glycolysis-associated molecular classification reveals differences in prognosis, TME, and immunotherapy for colorectal cancer patients
治疗
1. Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial
瑞戈非尼、伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗既往化疗后疾病进展的微卫星稳定性结直肠癌患者：1期非随机临床试验
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36892833/
Fakih M, et al. JAMA Oncol. 2023;e227845.
PMID：36892833
IF：33.006
目的： 需要在微卫星稳定(MSS)转移性结直肠癌患者中确定具有活性的免疫治疗组合。确定瑞戈非尼、伊匹木单抗和纳武利尤单抗(RIN)的推荐II期剂量(RP2D)，并在MSS转移性结直肠癌患者扩展队列中评价其活性。
研究设计：本研究是一项单中心3+3剂量递减非随机临床试验，使用RP2D进行有效性扩展队列。确定RP2D后，我们对研究进行了修正，以探索瑞戈非尼的剂量优化策略，以减轻皮肤相关毒性作用。研究入组时间为2020年5月12日至2022年1月21日。本试验在一个学术中心进行。共纳入39例标准化疗后疾病进展且既往未接受瑞戈非尼或抗程序性细胞死亡蛋白1治疗的MSS转移性结直肠癌患者。患者接受瑞戈非尼，每日一次，用药21天，每4周一次；固定剂量伊匹木单抗，1 mg/kg，静脉注射，每6周一次；固定剂量纳武利尤单抗，240 mg，静脉注射，每2周一次。患者接受治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或完成2年治疗。主要终点为RP2D。次要终点是RP2D水平的安全性和根据实体瘤疗效评价标准确定的总缓解率(ORR)。
结果：共入组39例患者，23例(59.0%)为女性，中位年龄为54岁(范围为25-75岁)，3例为黑人(7.7%)，26例为白人(66.7%)。瑞戈非尼的起始剂量为每日80 mg，在RIN起始剂量时，前9例患者未观察到剂量限制性毒性作用。无需降低剂量。该剂量被确定为RP2D。在该剂量水平又入组20例以上患者。RP2D队列的ORR、中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为27.6%、4个月(IQR，2-9个月)和20个月(IQR，7个月至不可估计)。对于22例无肝转移的患者，ORR、PFS和OS分别为36.4%、5个月(IQR，2-11)和>22个月。瑞戈非尼剂量优化队列(第1个周期，40 mg/日；第2个周期及以后，80 mg/日)与较低的皮肤和免疫毒性作用相关，但活性有限，最佳缓解为10例患者中有5例患者病情稳定。
结论：本项非随机化临床试验的结果表明，在无肝转移的晚期MSS结直肠癌患者中，RP2D RIN显示出令人瞩目的临床活性。这些结果应在随机临床试验中证实。
表. 免疫相关不良事件
表. 瑞戈非尼、伊匹木单抗和纳武利尤单抗在推荐II期剂量下用于转移性结直肠癌患者的临床疗效
2. Combining radiation and the ATR inhibitor berzosertib activates STING signaling and enhances immunotherapy via inhibiting SHP1 function in colorectal cancer
放疗和联合ATR抑制剂berzosertib可激活STING信号并通过抑制结直肠癌中的SHP1功能增强免疫治疗
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36855844/
Liu C, et al. Cancer Commun(Lond). 2023 Apr;43(4):435-454.
PMID：36855844
IF：15.283
背景：靶向程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1)和程序性死亡配体 1(PD-L1)的免疫检查点抑制剂(ICI)在错配修复(dMMR)功能缺陷的结直肠癌(CRC)中显示中度应答，在MMR正常(pMMR)的患者中应答较差。pMMR肿瘤一般是“冷”免疫原性，而联合用药策略使肿瘤“冷”转“热”，以增强ICIs的疗效。ATR抑制剂(ATRi)已证明与放疗协同促进抗肿瘤免疫，但尚不清楚ATRi是否能促进IR和ICI联合治疗CRC的疗效。本研究旨在评估ATRi、放疗(IR)和抗PD-L1抗体联合治疗在不同微卫星状态CRC小鼠模型中的疗效。
方法：在CRC肿瘤中评估联合ATRi、IR和抗PD-L1抗体的疗效。在不同治疗方案下研究肿瘤微环境和转录组特征。通过细胞活力检测、流式细胞术、免疫荧光、免疫印迹、免疫共沉淀和实时定量PCR在多个鼠和人CRC细胞系中探讨其机制。
结果：ATRi berzosertib联合IR增强CD8+ T细胞浸润，增强抗PD-L1治疗在不同微卫星状态小鼠CRC模型中的疗效。机制研究证明，IR+ATRi可以通过增加胞质双链DNA水平激活经典的cGAS-STING-pTBK1/pIRF3轴，通过减弱SHP1介导的TRAF6-STING-p65轴的抑制，通过促进SHP1在第127位赖氨酸的SUMO化激活非经典的STING信号。通过增强STING信号，IR+ATRi诱导I型干扰素相关基因表达和强烈的先天性免疫激活，重新激活冷肿瘤微环境，从而促进免疫治疗。
结论：在不同微卫星状态的CRC模型中，ATRi联合IR可通过促进STING信号促进抗PD-L1治疗。本研究提出的新组合策略在CRC管理中值得探讨。
3. A study of using epigenetic modulators to enhance response to pembrolizumab(MK-3475)in microsatellite stable advanced colorectal cancer
使用表观遗传调节剂增强微卫星稳定晚期结直肠癌对帕博利珠单抗(MK-3475)应答的研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37120591/
Baretti M, et al. Clin Epigenetics. 2023 Apr 29;15(1):74.
PMID：37120591
IF：7.259
背景：大约95%的晚期结直肠癌患者(CRC)患有错配修复MMR-正常(MMRp)肿瘤，对 PD1 阻断无应答。临床前研究表明，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和/或DNA甲基转移酶(DNMT)联合抑制可诱导免疫检查点治疗的易感性，抑制肿瘤生长。
方法：一项初步试验评估在pMMR CRC中使用PD-1 免疫检查点抑制剂联合DNMT和HDAC抑制剂治疗。该研究设计了免疫细胞浸润变化的生物学终点，以确定优化肿瘤微环境的最佳表观遗传组合。本试验旨在检验该假设。
结果：2016年1月至2018年11月，入组了27例患者，中位年龄为57岁(范围40-69岁)。中位无进展生存期和总生存期分别为2.79个月和9.17个月。根据 RECIST 标准，C组1例患者达到持久部分缓解，持续约19个月。所有组中最常见的治疗相关血液学不良事件为贫血(62%)、淋巴细胞减少症(54%)和血小板减少症(35%)，非血液学 AE 为厌食(65%)、恶心(77%)和呕吐(73%)。
结论：5-阿扎胞苷和罗米地辛联合帕博利珠单抗治疗晚期pMMR CRC患者安全且可耐受，但活性极小。需要进一步的机制研究来了解表观遗传学诱导的免疫学转变，并扩大检查点抑制剂在这种情况下的潜在适用性。
图. a总生存期和b无进展生存期。
表. 根据RECIST v1.1评估的最佳缓解
注：以上药物联合尚未在中国大陆获批结直肠癌适应症
4. ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy
ALKBH5通过靶向AXIN2驱动免疫抑制促进结直肠癌并成为增强免疫治疗的靶点
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37169182/
Zhai J,et al. Gastroenterology. 2023 May 9:S0016-5085（23）00701-1.
PMID：37169182
IF：33.883
背景：仅小部分CRC患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益，识别调节免疫检查点抑制剂疗效的CRC固有事件是未满足的需求。研究者发现 RNA N6-甲基腺苷擦除器AlkB 同源物 5（ALKBH5） 驱动免疫抑制，是增强CRC免疫检查点抑制剂治疗的分子靶点。
方法：在人类样本（n = 205）中评估ALKBH5的临床意义。在同种异体移植物、CD34+人源化小鼠和ALKBH5敲入小鼠中研究了ALKBH5的功能。通过流式细胞术、免疫荧光和功能研究检测免疫变化。甲基化RNA免疫沉淀测序和RNA测序鉴定ALKBH5靶标。构建囊泡样纳米颗粒包裹的ALKBH5-siRNA，用于体内靶向ALKBH5。
结果：ALKBH5高表达预示CRC预后不良。在同种异体移植物、CD34+ 人源化小鼠和肠特异性 ALKBH5 敲入小鼠中，ALKBH5诱导髓源性抑制细胞聚集，但减少自然杀伤细胞和细胞毒性CD8+ T细胞诱导结直肠肿瘤发生。机制上，Wnt抑制因子 AXIN2 被确定为ALKBH5的靶点。ALKBH5结合AXIN2信使RNA并使其去甲基化，从而引起其与 N6-甲基腺苷阅读器 IGF2BP1 的解离和降解，导致Wnt/β-catenin过度活化。随后，ALKBH5诱导Wnt/β-catenin靶点，包括 Dickkopf 相关蛋白1（DKK1）。ALKBH5 诱导的 DKK1 募集髓源性抑制细胞驱动 CRC 的免疫抑制，体内外抗 DKK1 可消除这种作用。最后，囊泡样纳米颗粒包裹的 ALKBH5-siRNA，或抗 DKK1 通过增强抗肿瘤免疫增强抗 PD1 治疗抑制 CRC 生长。
结论：本研究在 CRC 中发现了一个 ALKBH5-N6-甲基腺苷-AXIN2-Wnt-DKK1 轴，驱动免疫抑制促进肿瘤发生。靶向ALKBH5是使CRC对免疫治疗敏感的一种有前景的策略。
图. VNP-siALKBH5/抗DKK1联合抗PD-1治疗协同抑制过表达ALKBH5 MC38同种异体移植物的生长
5. Molecular Profiling Provides Clinical Insights Into Targeted and Immunotherapies as Well as Colorectal Cancer Prognosis
分子分析为靶向、免疫疗法及结直肠癌预后提供临床见解
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37146911/
Guo L, et al. Gastroenterology. 2023 May 3:S0016-5085（23）00697-2.
PMID：37146911
IF：33.883
背景：肿瘤基因检测在原发性和转移性结直肠癌（CRC）的管理中不可或缺，然而基因组学指导的精准医学和免疫治疗的适应症需要更好地理解和定义。
方法：前瞻性地对869例中国CRC患者的肿瘤进行了大规模测序，并评估了转移性CRC中单基因体细胞突变和共同发生事件的临床意义，以及它们的功能效应和致瘤机制。通过免疫评分、多重免疫染色、全外显子测序、转录组和单细胞测序的联合分析，系统地评估了不同基因组背景下肿瘤免疫微环境的异质性。
结果：BRAF或RBM10的单基因体细胞突变与转移性CRC患者较短的无进展生存期相关。功能研究提示RBM10在CRC发生发展中起抑癌作用。KRAS/AMER1或KRAS/APC的共突变在转移队列中富集，其无进展生存期较差。由于药物代谢加速，未从贝伐珠单抗中获益。40例患者（4.6%）携带DNA损伤修复通路中致病性或可能致病性的胚系突变，其中37.5%的肿瘤有二次打击事件伴杂合性缺失或双等位基因改变。高度微卫星不稳定性的高肿瘤插入或缺失负荷表明具有大量活化肿瘤浸润淋巴细胞的免疫原性，而具有超高肿瘤突变负荷的POLE突变表明具有相对静止的免疫表型。不同的新抗原呈递和耗竭、免疫检查点表达、PD-1/PD-L1相互作用和 T 细胞对帕博利珠单抗的应答反映了异质性基因组-免疫相互作用。
结论：本综合分析提供了对CRC预后分层、药物应答和个性化基因组学指导的靶向和免疫治疗的见解。
图. FUSCC-CRC 队列的临床和基因组特征。
图. MSI-H和POLE突变导致CRC不同的基因组特征和免疫表型
图. IR+ATRi可增加MC38和CT26肿瘤中的TIL。(A)IHC和FC分析的给药方案。(B)IR或IR+ATRi处理的MC38和CT26肿瘤的肿瘤体积曲线。(C-D)MC38肿瘤CD3和CD8染色(C)和统计分析(D)的代表性IHC图像。(E-F)CT26肿瘤CD3和CD8染色(E)和统计分析(F)的代表性IH 图像。(G-H)MC38 肿瘤中TIL的代表性流式细胞术图像(G)和定量分析(H)。(I-J)CT26肿瘤中TI 的代表性流式细胞术图像(I)和定量分析(J)。*，P < 0.05；**，P < 0.01；***，P < 0.001；ns，不显著。缩略语：IR，辐射；IHC，免疫组织化学；FC，流式细胞术；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞。
6. Efficacy of immunotherapy in mismatch repair-deficient advanced colorectal cancer in routine clinical practice. An AGEO study
常规临床实践中免疫疗法用于错配修复缺陷晚期结直肠癌的疗效：AGEO研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37244250/
Alouani E, et al. ESMO Open. 2023 May 25;8（3）:101574.
PMID：37244250
IF：6.883
背景：免疫治疗在错配修复缺陷（MMRd）/微卫星不稳定性（MSI）的转移性结直肠癌（mCRC）中显示出显著疗效。然而，关于免疫治疗在常规临床实践中的疗效和安全性的数据很少。
方法：这是一项回顾性、多中心研究，旨在评价免疫治疗在常规临床实践中的疗效和安全性，并确定长期获益的预测标志物。长期获益定义为无进展生存期（PFS）超过24个月。纳入所有接受免疫治疗的MMRd/MSI mCRC的患者。排除接受免疫治疗联合另一种已知有效的治疗药物（化疗或个体化治疗）的患者。
结果：纳入了19家三级癌症中心的284例患者。中位随访26.8个月后，中位总生存期（mOS）为65.4个月 [95% CI 53.8个月- NR]，中位PFS （mPFS） 为37.9个月（95%CI 30.9个月-NR）。在真实世界和在临床试验接受治疗的患者之间的疗效或毒性无差异。总体而言，46.6%的患者获得长期获益。与长期获益相关的独立标志物为ECOG-PS 0 （P = 0.025） 和无腹膜转移 （P = 0.009）。
结论：研究证实了在常规临床实践中免疫治疗晚期MMRd/MSI CRC 患者的疗效和安全性。ECOG-PS评分和无腹膜转移是有助于识别从该治疗中获益最大患者的简易标志物。
图. 总生存期和无进展生存期。MMRd/MSI mCRC总体人群（A和C）和根据治疗线数（B和D）的总生存期和无进展生存期。MMRd，错配修复缺陷；MSI，微卫星不稳定性。
注：目前仅帕博利珠单抗在中国大陆获批MSI-H CRC适应症
预后和疗效预测
1. Dissecting tumor lymphocyte infiltration to predict benefit from immune-checkpoint inhibitors in metastatic colorectal cancer: lessons from the AtezoT RIBE study
分析肿瘤淋巴细胞浸润以预测转移性结直肠癌从免疫检查点抑制剂中的获益：AtezoT RIBE研究的经验教训
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37085190/
Moretto R,et al. J Immunother Cancer. 2023 Apr;11(4):e006633.
PMID：37085190
IF：12.469
背景：肿瘤免疫细胞可影响免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效，许多研究旨在确定肿瘤免疫微环境的特征，从而预测ICIs在错配修复正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)中的获益。
方法： 通过评估入组AtezoTRIBE研究(一项比较FOLFOXIRI/贝伐珠单抗/阿替利珠单抗 vs FOLFOXIRI/贝伐珠单抗的II期随机试验)的mCRC患者肿瘤样本中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、免疫评分、免疫评分-IC和程序性死亡配体-1(PD-L1)的表达来表征肿瘤免疫细胞浸润，旨在评估这些特征的预后和预测价值。
结果： 在入组的218例患者中，分别有181例(83%)、77例(35%)、157例(72%)和162例(74%)标本成功检测了TIL、免疫评分、免疫评分-IC和PD-L1表达，分别有69例(38%)、45例(58%)、50例(32%)和21例(13%)肿瘤标本为TIL高、免疫评分-高、免疫评分-IC高和PD-L1高表达。观察到TIL与免疫评分或免疫评分-IC之间的一致性较差(Cohen K < 0.20)。在pMMR人群中，分别与免疫评分-低(16.4 vs 12.2个月；HR：0.55，95%CI：0.30-0.99；p = 0.049)和免疫评分-IC低(14.8 vs 11.5个月；HR：0.55，95%CI：0.35-0.85；p = 0.007)相比，免疫评分-高和免疫评分-IC高组报告的无进展生存期(PFS)更长，治疗组和免疫评分-IC之间有显著的相互作用效应(相互作用的 p 值：0.006)，免疫评分具有趋势(相互作用的 p 值：0.13)。根据TIL和PD-L1表达，未显示PFS差异。与总体人群中报告的结果一致。
结论： 通过免疫评分-IC或免疫评分对肿瘤免疫细胞浸润进行数字评估，确定pMMR mCRC患者亚组在前线治疗中加入抗PD-L1可获得更多获益。免疫评分-IC是ICIs获益的最有前景的预测因子。
图.基于治疗和根据TIL(图A)、免疫评分(图B)、免疫评分-IC(图C)和PD-L1表达(图D)，AtezoTRIBE研究的错配修复正常人群的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线。PD-L1，程序性死亡配体-1；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞
图.AtezoTRIBE研究的总体人群和pMMR亚组中根据TIL、免疫评分、免疫评分-IC和PD-L1表达绘制的无进展生存期森林图。PD-L1，程序性死亡配体-1；TIL，pMMR，错配修复正常；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞
2. Metastatic sites and lesion numbers cooperated to predict efficacy of PD-1 inhibitor-based combination therapy for patients with metastatic colorectal cancer
转移部位和病灶数量共同预测基于PD-1抑制剂的联合治疗对转移性结直肠癌患者的疗效
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37081776/
Jiang W,et al. Cancer Med. 2023 Apr 20.
PMID：37081776
IF：4.711
背景：用于评估转移性结直肠癌(mCRC)免疫治疗疗效的数据有限。此外，尚未充分探索可用于识别缓解患者和进一步提高疗效的潜在标志物。
方法：共纳入97例mCRC患者，每例患者均在本中心接受以程序性死亡-1(PD-1)抑制剂为基础的联合治疗。
结果：12例超突变患者均从免疫治疗中获益，无论是否发生肝转移，中位无进展生存期(mPFS)达到28.3个月。非超突变患者的客观缓解率(ORR)为16.5%(14/85)，mPFS为4.0个月。对于非超突变患者，多因素分析发现结合肝转移和基线病灶数可以对缓解和生存显著分层。基于病变的分析表明，淋巴结的应答最强，其次是腹膜和肺，肝转移的应答最低。PD-L1表达阴性的患者(0/7)均无应答，PD-L1表达阳性可作为生物标志物(mPFS 5.7vs.2.2个月，p=0.002)，可用于进一步指导非超突变mCRC伴肝转移(CRLM)的治疗。
结论：超突变mCRC患者从免疫治疗中显著获益，而肝转移和多处病灶的非超突变队列获益较少。病变部位反映了不同的疗效水平，其中PD-L1可能协同指导CRLM的免疫治疗。
表. 缓解率和生存期
图.不同组无进展生存期的肿瘤缓解评估的瀑布图和Kaplan–Meier图
晚期结直肠癌超突变和非超突变患者的最大肿瘤大小变化瀑布图(A)和泳道图(B)。•表示超突变患者。*3例肿瘤生长超过100%的患者。(C–E)无进展生存期的Kaplan–Meier图：(C)超突变(n = 12)队列的中位无进展生存期显著长于非超突变(n=85)队列(28.3 vs. 4.0个月，HR=0.20，95%CI 0.12-0.34，p<0.0001)。(D) 接受联合免疫治疗的非超突变队列缓解深度预测生存期。(CR+PR vs.SD vs.PD，14.3 vs.7.7 vs. 2.7个月，p<0.0001)。(E)最佳缓解为SD的患者亚组之间未观察到生存期的显著差异(8.3 vs. 6.7个月，HR=0.77，95%CI 0.27-2.23，p=0.634)。CR，完全缓解；PD，疾病进展；PR，部分缓解；SD，疾病稳定
3. Clinical and exploratory biomarker findings from the MODUL trial（Cohorts 1, 3 and 4）of biomarker-driven maintenance therapy for metastatic colorectal cancer.
生物标志物驱动的转移性结直肠癌维持治疗的MODUL试验（队列1、3和4）的临床和探索性生物标志物结果
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36921494/
Ducreux M, et al. Eur J Cancer. 2023 May;184:137-150.
PMID：36921494
IF：10.002
目的：MODUL是一项在mCRC患者中进行的一线诱导治疗后的生物标志物驱动维持治疗的适应性、信号寻找试验。报告了队列1（BRAFmut）、3（HER2+）和4（HER2-/MSI-H，HER2-/ MSS/ BRAFwt或HER2-/ MSS/ BRAFmut/RASmut）的结果。
方法：纳入标准诱导治疗（5-FU/LV+奥沙利铂+贝伐珠单抗）后未发生疾病进展的不可切除、既往未经治疗的mCRC患者，随机分配到对照组（5-FU +贝伐珠单抗）或特定队列的试验性维持治疗组（队列1：维莫非尼+西妥昔单抗+5-FU/LV；队列3：卡培他滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗；队列4：考比替尼+阿替利珠单抗）。主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。
结果：队列1、3和4由于研究提前结束而未达到目标样本量。在队列1（n=60）中，治疗组之间PFS无差异（HR 0.95；95% CI 0.50-1.82；P=0.872）。队列1探索性生物标志物数据显示，试验组富集MAPK通路突变（主要是KRAS、NRAS、MAP2K1或BRAF），而对照组没有。在队列3（n=5）中，实验组和对照组的PFS范围分别为3.6-14.7个月和4.0-5.4个月。在队列4（n=99）中，试验组的PFS更短（HR 1.44；95% CI 0.90-2.29；P=0.128）。
结论：维莫非尼联合西妥昔单抗联合5-FU/LV作为BRAFmut mCRC的一线维持治疗需进一步研究。MAPK通路引起的基因组改变可能为BRAFmut mCRC提供新的治疗机会。在HER2-/ MSS/ BRAFwt mCRC患者中，卡比替尼联合阿替利珠单抗治疗未获益。需要新的策略来增加MSS mCRC对免疫治疗的敏感性。
表. 疗效结局：队列1（一线 BRAFmut 患者）
5-FU/LV，5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙；CI，置信区间；ECOG，美国东部肿瘤协作组。
aP值（双侧）来自未分层对数秩检验。 
图.MAPK通路基因的获得性突变在接受BRAF抑制剂联合治疗（维莫非尼+西妥昔单抗+5氟尿嘧啶/亚叶酸）的队列1患者中最常见。
注：维莫非尼+西妥昔单抗+5-FU/LV；卡培他滨+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗；考比替尼+阿替利珠单抗等方案尚未在中国获批CRC适应症
4. Machine learning-based glycolysis-associated molecular classification reveals differences in prognosis, TME, and immunotherapy for colorectal cancer patients
基于机器学习的糖酵解相关分子分类揭示结直肠癌患者预后、TME和免疫治疗的差异
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37228620/
Alouani E,et al. Front Immunol. 2023 May 5;14:1181985.
PMID：37228620
IF：8.786
背景：有氧糖酵解是在有氧条件下代谢葡萄糖，最终产生丙酮酸、乳酸和肿瘤细胞所需的ATP的过程。尽管如此，糖酵解相关基因在结直肠癌中的整体意义以及它们如何影响免疫微环境尚未被研究。
方法：结合转录组和单细胞分析，总结糖酵解相关基因在结直肠癌中的各种表达模式。鉴定出3个糖酵解相关簇（GAC），其具有不同的临床、基因组和TME。通过scRNA-seq绘制GAC图谱，发现GAC的免疫浸润谱与bulk RNA-seq相似。为了确定每个样本的GAC类型，使用与临床预后指征最相关的单细胞和GAC标志物开发了GAC预测因子。此外，使用不同的算法发现每种GAC的潜在药物。
结果：GAC1与免疫沙漠型相当，突变率低，预后相对一般；GAC2更易发生免疫炎症/排斥，免疫抑制细胞和基质成分较多，存在预后最差风险；GAC3与免疫激活型相似，突变率高，免疫细胞更活跃，治疗潜力极大。
结论：总之，本研究结合转录组和单细胞数据，基于机器学习方法，利用糖酵解相关基因在结直肠癌中鉴定新的分子亚型，为结直肠患者提供了治疗方向。
审批编号：MI-PD1-4998-CN
过期日期：5/31/2024
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