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MEDITREME助力MSS CRC免疫联合化疗 | Nature Medicine首发，ESMO再评亮点

2023年08月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年8月10日，由法国Georges-François Leclerc癌症中心François Ghiringhelli和Marion Thibaudin共同担任通讯作者，在国际知名期刊Nature旗下子刊Nature Medicine上发表了Ⅰb/Ⅱ期MEDITREME研究结果¹。8月30日，欧洲内科肿瘤学会（ESMO）旗下平台ESMO Daily Reporter对该研究进行解读²。

MEDITREME研究：剑指MSS CRC人群的免疫联合化疗

微卫星不稳定（MSI）状态结直肠癌（CRC）是CRC的亚型之一，可导致高肿瘤突变负荷（TMB）和大量免疫浸润。MSI CRC已被证实对于程序性死亡受体-1/配体1（PD-1/L1）单抗治疗有反应；而微卫星稳定（MSS）状态CRC则对免疫单药治疗不敏感。

临床前数据证实，PD-1/L1单抗与免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂联合使用，从而增强免疫治疗效果。而且，小鼠CRC模型中可观察到PD-L1单抗联合FOLFOX方案具有协同效应。基于此，François Ghiringhelli等开展了Ⅰb/Ⅱ期MEDITREME研究（NCT03202758），聚焦RAS突变转移性CRC（mCRC）人群，旨在探究mFOLFOX6方案联合度伐利尤单抗+tremelimumab诱导治疗后度伐利尤单抗维持治疗在MSS RAS突变mCRC的疗效及安全性，同时探索相关基因组及免疫学特征。Ⅰb期试验的终点为安全性；Ⅱ期试验的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为缓解率及总生存期（OS）。

该研究入组了来自法国8家医学中心的57例RAS突变的不可切除/mCRC患者。在基线特征方面，中位年龄为63.3岁（28-80岁）；33例（58%）为女性；17例（30%）为左半结肠CRC；13例（23%）出现腹膜转移。10例（17.5%）接受了mFOLFOX6辅助治疗。

在安全性方面，研究者共观察到56例（96%）不良事件（AEs）；其中38例（67%）为治疗相关3/4级AE，7例（12%）为导致停药的AE。研究者未观察到5级AE。

3/4级毒性主要与化疗相关。32例（56%）患者出现化疗相关3/4级毒性，8例（14%）患者出现免疫治疗相关3/4级毒性。

治疗相关AE种类方面，在化疗过程中最常见为腹泻（34例/60%）、中性粒细胞减少（28例/49%）、血小板减少（20例/35%）；在免疫治疗过程中最常见为皮肤不良反应（21例/37%）、内分泌不良反应（15例/26%）、结肠炎及肝炎（3例/5%）。而且，90%的3/4级AE发生在治疗期间。

在疗效方面，57例患者中的51例MSI状态可知；其中，3例为MSI，48例为MSS；故该48例被纳入疗效分析。中位随访时间为36个月时，在PFS方面，48例MSS CRC人群队列的3个月PFS率为90.7%（95% CI：79.2-96%），6个月、12个月和24个月的PFS分别为60.4%（95% CI：45.-72.6%）、26.9%（15.3–39.9%）和6.7%（95% CI：1.8–16.5%）。中位PFS为8.2个月。在OS方面， 6个月、12个月和24个月的OS率分别为95.8%（95% CI：84.3–98.9%）、81.1%（95% CI：66.8–89.7%）和57.6%（95% CI：42.3–70.2%）。该研究未达中位OS。除此之外，31例（64.5%）患者达到客观缓解，25例（52%）达到部分缓解；6例（12.5%）达到完全缓解。疾病控制率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为93.7%。

该研究得出结论：mFOLFOX6方案联合度伐利尤单抗+tremelimumab诱导治疗后度伐利尤单抗维持治疗在RAS突变型mCRC患者中具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。

ESMO Daily Reporter评述MEDITREME研究

MEDITREME研究中，RAS突变mCRC人群的3个月PFS率达到90.7%，6个月PFS率为60%，中位PFS为8.2个月；相比之下，既往单纯化疗的患者中位PFS仅为5-6个月。Ⅰb期终点安全性方面，未观察到新的安全性信号；目前，该研究已达到Ⅱ期的PFS主要终点，然而，Ⅱ期次要终点OS未达到。

另外，研究者还观察到，肿瘤免疫微环境（TME）中富含免疫细胞、T细胞趋化因子且具有低基质特征的肿瘤对化疗联合免疫治疗的反应更好。

参考文献

1.Thibaudin, M. et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial. Nat Med 29, 2087–2098 (2023).
2.ESMO. A Combination of Durvalumab-Tremelimumab with mFOLFOX6 Is Tolerable with Promising Activity in Patients with Microsatellite Stable Metastatic Colorectal Cancer. https://www.esmo.org/oncology-news/a-combination-of-durvalumab-tremelimumab-with-mfolfox6-is-tolerable-with-promising-activity-in-patients-with-microsatellite-stable-metastatic-colorectal-cancer.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid