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Cell Metabolism｜邵志敏教授团队：新兴肿瘤代谢治疗及未来精准治疗发展方向

2023年11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞的一个重要特征，与肿瘤细胞持续增殖和转移密切相关。临床前研究已经发现多个代谢分子具有抑制肿瘤进展，可作为潜在治疗靶点，而且有一部分已经进入临床试验阶段。然而目前肿瘤患者代谢治疗仍然具有一定的局限性，亟需探索新的靶点和最佳治疗策略。2023年8月8日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在Cell Metabolism上发表了一篇系统综述，对新兴肿瘤代谢治疗靶点以及未来针对肿瘤代谢的精准治疗发展方向进行了全面总结。【肿瘤资讯】特对主要内容进行整理，以飨大家。

靶向肿瘤代谢新兴治疗

目前肿瘤代谢靶点主要包括靶向肿瘤细胞代谢、微环境代谢、全身代谢三个方面（见图1）。

图1.png 图1 肿瘤治疗相关代谢靶点

靶向肿瘤细胞代谢

主要包括核苷酸合成、能量代谢、氧化还原代谢等细胞代谢通路，其中针对核苷酸合成的靶向药物开发具有较久的历史，目前已有多个药物获临床批准，也有一些新型小分子抑制剂正在研究进行中。能量代谢方面具有前景的代谢靶点包括糖酵解、脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢、三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OXPHOS），部分已取得成功，但整体仍具有挑战性。在糖酵解方面，葡萄糖转运蛋白（GLUT）抑制剂、己糖激酶、乳酸脱氢酶和乳酸质子同向转运蛋白在多个体外和体内临床前研究中被证明可抑制肿瘤生长；脂肪酸代谢目前还无针对脂肪酸氧化（FAO）高特异性抑制剂，但参与脂肪酰肉碱生成（如肉碱棕榈酰转移酶1A）以及脂肪酸合成和去饱和的重要酶（如ATP-柠檬酸裂合酶）正在积极研究中；谷氨酰胺转运蛋白和谷氨酰胺酶抑制剂已在临床前和临床中进行研究；针对异柠檬酸脱氢酶（IDH）的抑制剂已应用于临床。氧化还原代谢方面，活性氧（ROS）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是目前的研究热点，可有效抗癌治疗。

靶向微环境代谢

鉴于T细胞在抗肿瘤免疫中起着关键作用，重塑T细胞代谢在肿瘤治疗中具有巨大的前景。既往研究发现，糖酵解在T细胞活化中发挥重要作用。抑制胆固醇代谢或用亚油酸处理CD8+T细胞可增强细胞毒性和增强免疫治疗。此外，肿瘤浸润B细胞代谢也越来越受到关注，比如亮氨酸-tRNA 合成酶-2(LARS2)表达的B细胞表现出对亮氨酸代谢营养偏好，可诱导诱导 NAD+再生以促进免疫抑制，对表达LARS的B细胞进行亮氨酸饮食干预可抑制结直肠癌进展。除免疫细胞外，其他基质细胞也在肿瘤进展中发挥作用。虽然针对TME代谢的证据主要是临床前研究，但该方法值得进一步研究。

调节全身新陈代谢

除肿瘤代谢重编程之外，全身代谢也可以作为潜在的治疗靶点。饮食干预和体育锻炼是针对全身新陈代谢的两条主要途径。目前探索的饮食干预形式包括限能量平衡膳食（CRD）、模拟禁食饮食(FMD)和生酮饮食（KD）、限制丝氨酸和甘氨酸摄入，不同干预措施的机制不同。CRD是在不引起营养不良或剥夺机体必需营养的情况下，将平均每日热量摄入减少20%~40%，可通过抑制致癌通路、激活抗肿瘤免疫和减少多不饱和脂肪酸来抑制肿瘤进展。FMD是在CRD基础上持续5天极低热量摄入，本月剩余时间不限制热量摄入，通过降低胰岛素样生长因子、瘦素和胰岛素水平抑制肿瘤的发生和进展。KD是一种高脂肪、低碳水化合物、充足蛋白的饮食方案，模拟禁食状态并诱导酮体产生，可通过多种途径抑制肿瘤进展。一方面，KD可调节血糖水平，减少胰岛素激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，从而发挥抗肿瘤作用；另一方面，KD诱导的能量剥夺也可降低PD-L1蛋白水平，促进抗原呈递和免疫激活。体育锻炼延缓肿瘤进展的作用已经临床前研究证实，主要机制是运动可诱导抗肿瘤代谢物分泌，抑制致癌通路，促进抗肿瘤免疫。但由于目前缺乏对照性临床试验、疗效不明确，临床治疗肿瘤应谨慎使用饮食干预和体育锻炼。

肿瘤代谢相关临床试验趋势

针对核苷酸代谢、非核苷酸代谢和饮食干预的临床试验数量和特征存在显著差异（图2）。改变核苷酸代谢是临床肿瘤学中最成熟的代谢治疗领域，有数千项注册临床试验研究核苷酸合成相关药物。但自2003年以来，针对该通路的临床试验数量已趋于稳定，每年大约有400项新试验注册（图2A）。值得注意的是，药物大多数是核苷酸类似物，通常为辅助用药和与其他疗法联合使用（图2B)。注册的非核苷酸合成相关代谢药物的临床试验超过800项，该类临床试验主要是在1998年后显著增加，但2018年达到峰值后有所下降（图2A）。主要聚焦在靶向ETC 复合物 I、ASNS、HMGCR、IDO1 和IDH1突变的药物（图 2B）。已注册的饮食干预试验大约有 100 项，过去 10 年相关临床试验数量有所增加（图 2A）。从临床试验阶段和状态来看，代谢药物普遍处于临床试验早期阶段，其中超过16%的试验已终止或暂停（图2C 和 2D），尤其是非核苷酸代谢药物。

图2.png 图2 肿瘤代谢靶点相关临床试验趋势

影响肿瘤代谢治疗效果的因素

难以实现抗肿瘤作用，同时最大限度的减少对正常细胞的毒性是当前靶向肿瘤代谢治疗面临的主要挑战。影响肿瘤代谢治疗疗效的因素主要有以下几个：（1）不良反应：多数肿瘤细胞生存相关的代谢通路也是正常细胞生存的通路，代谢药物往往具有较窄的治疗窗口，可能会引起显著不良反应。（2）肿瘤细胞与微环境的相互作用：肿瘤细胞、抗肿瘤免疫细胞和基质细胞共享部分代谢过程。虽然代谢治疗的目的是抑制肿瘤进展，但同时也会抑制抗肿瘤免疫功能。未来代谢治疗的优化主要是促进其与抗肿瘤免疫的协同作用。（3）代谢异质性：肿瘤间和肿瘤内代谢异质性也会影响代谢治疗疗效（图3）。目前代谢治疗相关临床试验普遍是“一刀切”，但不同肿瘤组织学类型、不同患者间都具有不同的代谢特征。个体化代谢治疗而非同质化代谢治疗是重要探索方向。（4）代谢适应性：肿瘤进展和治疗期间的代谢适应性也是一大影响因素。代谢适应性由代谢灵活性和可塑性决定，肿瘤细胞利用代谢灵活性和可塑性克服肿瘤进展过程中的代谢受限。此外，肿瘤细胞代谢适应性、代谢重编程进可引起耐药。为克服代谢适应性，需要动态监测代谢变化并及时调整代谢治疗策略。

图3.png 图3 限制肿瘤代谢靶点治疗有效性的因素

针对肿瘤代谢的精准治疗未来发展方向

克服现有靶向肿瘤代谢治疗不足的方法主要包括：更全面的发现肿瘤代谢靶点、更精准的追踪肿瘤代谢重编程、以生物标志物指导个体化代谢治疗。

更全面的发现肿瘤代谢靶点

多组学工具在发现新代谢靶点方面展现出巨大潜力（图4）。首先，多组学新维度探索，入代谢组学和宏基因组学，可增强对肿瘤代谢调控的理解，并能够识别潜在代谢靶点。其次，整合基因组学、转录组学和蛋白质组学等多组学分析，可系统揭示肿瘤代谢网络并发现潜在靶点。此外，采用单细胞和空间检测技术可有效揭示肿瘤代谢脆弱性，但单细胞代谢组学检测仍处于早期发展阶段。未来应聚焦于临床前研究验证新靶点，并将研究结果转化为临床应用。

更精准的追踪肿瘤代谢重编程

除确定理想代谢靶点外，治疗过程中克服代谢适应性也十分重要。因此，迫切需要对肿瘤代谢进行动态、精确的跟踪（图4）。为实现该目标，需增加代谢相关蛋白和小分子的检测规模，提高单细胞水平检测精准度。包括优化现有检测方法、寻找替代的非侵入性检测手段以及开发单细胞和空间代谢检测工具。此外，体内代谢通量可视化也是探索重点之一。

以生物标志物指导个体化代谢治疗

识别和追踪代谢靶点的最终目的是实现精准治疗。考虑到肿瘤代谢时间异质性，个体化代谢治疗将是未来的发展方向。首先，针对具有不同代谢特征的肿瘤采用特异性亚型代谢治疗非常重要。比如，三阴性乳腺癌（TNBC）分为三种代谢亚型，糖酵解抑制剂和抗 PD-1单抗联合有望用于糖酵解激活的 TNBC，而铁死亡诱导剂与抗 PD-1单抗联合是富含脂质的TNBC 的潜在治疗策略。其次，代谢治疗需要根据肿瘤进展和治疗过程中的代谢适应情况及时调整。最后，鉴于部分代谢药物疗效有限，建议探索其与标准治疗方法的联合应。例如，在 ENTRATA 试验 (NCT03163667) 中，与 CB-839 单药治疗相比，依维莫司联合谷氨酰胺抑制剂 CB-839 可改善晚期 RCC患者PFS（3.8 个月与 1.9 个月）。

图4.png 图4. 肿瘤代谢精准治疗未来方向

总结

肿瘤代谢重编程是生物学现象和潜在临床靶点的融合。虽然目前发现了许多潜在的代谢靶点，但针对肿瘤代谢治疗的临床试验疗效并不尽人意。不良反应、代谢异质性、灵活性和可塑性以及肿瘤和 TME 之间复杂的相互作用是影响代谢治疗疗效的因素。通过整合多组学、单细胞和空间检测技术来识别更理想的代谢靶点将是克服现有局限性的关键一步；此外，还需要更精确、动态追踪代谢重编程以及可视化工具，最终实现个体化精准治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy

CN-120423
有效期至: 2024-8-27

参考文献

Xiao Y, Yu TJ, Xu Y, Ding R, Wang YP, Jiang YZ, Shao ZM. Emerging therapies in cancer metabolism. Cell Metab. 2023 Aug 8;35(8):1283-1303.

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考