过去，三阴性乳腺癌（TNBC）因无明确治疗靶点，缺乏特异性靶向药物，其治疗一直是乳腺癌领域的一大挑战。近年来，随着新的靶点和靶向药物的涌现，医学界对于TNBC的认识和管理不断深入，越来越多的研究者认识到TNBC是一组高度异质性疾病，“一刀切”式的化疗治疗疗效十分有限，只有基于精准分型和明确靶点的治疗，才能大幅提升TNBC患者疗效。
复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队一直致力于TNBC精准分型治疗的探索，其开展的诸多探索研究已取得突破性进展，为我国乃至全球TNBC精准治疗提供有力的证据基础。目前靶向BRCA突变、HER2低表达、PD-L1等药物已经为具有相关靶点的TNBC患者带来明显优于传统化疗的生存获益。其中，T-DXd作为首个靶向HER2低表达治疗药物，更是创造了乳腺癌治疗领域里程碑式进展，不仅打破了传统抗HER2治疗的“二元化”格局，也为TNBC这一难治性乳腺癌提供了新的治疗选择。
本期特邀专家——邵志敏 教授
首批教育部长江学者特聘教授
复旦大学肿瘤、乳腺癌研究所长、大外科主任兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员
理念更新，精准分型引领治疗新模式：HER2低表达TNBC分子特征愈加备受关注
由于TNBC缺乏有效靶点，传统化疗疗效有限，国内外学者一直在不断探索如何进一步细分TNBC、准确识别TNBC有效靶点。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在经过多年努力后，于2019年绘制了全球最大的TNBC基因图谱，并提出“复旦分型”，将TNBC分为免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）4型，同时，根据各亚型分子特征挖掘相应分子标志物和潜在治疗靶点[1,2]。这为我国TNBC精准治疗策略奠定了基础，也得到了国际学者的认可。
图1. TNBC复旦分型各亚型分子特征和潜在治疗靶点
基于“复旦分型”开展的TNBC精准治疗临床试验也在同步进行中。2023 年3月，邵志敏教授团队在Cell Research期刊发表的FUTURE“伞式”临床试验结果显示[3]，基于亚型的精准治疗可明显改善转移性TNBC患者中位无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），进一步证实了TNBC分型精准治疗理念的正确性，为TNBC在分子分型基础上的精准治疗提供了更进一步的循证支持。目前，基于已有研究结果，邵志敏教授团队开启了“精准升级版本”的研究探索。2023年8月22日，邵志敏教授团队再次为我们带来重磅研究[4]，进一步明确了HER2低表达乳腺癌的分子特征，证实在HR阴性患者（TNBC）中，HER2低表达与零表达患者分子特征存在较大差异，强调了基于HR状态、分子分型的精准治疗。
TNBC“有靶选靶，无靶化疗”：HER2低表达成为治疗新“靶点”
目前，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年版）（简称CBCS指南）[5]推荐对TNBC患者进行分层，缺乏明确靶点的给予化疗治疗，具有靶点的患者根据相应靶点选择相应的治疗方案。2023ESMO转移性乳腺癌指南[6]亦建议转移性TNBC患者先检测生物标志物，基于生物标志物选择后续治疗方案。最新版2023 NCCN指南[7]也推荐具有靶点的TNBC治疗优选靶向治疗，无靶点患者选择化疗（见表1）。
表1. 2023 NCCN指南TNBC推荐意见
现有国内外指南推荐的靶向药物有：免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、ADC类药物包括德曲妥珠单抗（T-DXd），分别对应的治疗靶点为PD-1/L1、gBRCA突变、HER2。TROP2 ADC应用并不依赖生物标志物检测，且TROP2在正常组织也有表达，是否可精准使患者获益的同时减少对正常组织的毒性是临床应用的一大挑战。
KEYNOTE-355研究显示[8]：相比化疗，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长PD-L1 CPS≥10的TNBC患者生存，中位PFS达9.7个月。OlympiAD研究显示[9]：对于gBRCA突变患者，奥拉帕利可使TNBC患者中位PFS延长至7个月，较化疗组提高2.8个月。
DESTINY-Breast04研究（简称DB04）[10] 是首个针对HER2低表达乳腺癌成功的Ⅲ期临床试验，共纳入557例患者，其中HR阴性即TNBC患者63例，占比11.3%，该入组比例符合真实世界HER2低表达人群中TNBC流行病学比例（10%左右）。亚组分析证实，TNBC亦可获益于T-DXd，中位PFS为8.5个月（HR=0.46, 95%CI, 0.24-0.89），中位OS为18.2个月，相比化疗显著延长10个月。虽然DB04研究主要终点是HR+人群PFS，但关键次要研究终点全部参与了一类错误控制（α），并进行顺序检验。也就是说，全人群（包括TNBC）数据结果依旧具有统计学效力。FDA也在JCO上专门发表了DB04研究审批的考量[11]：鉴于DB04中TNBC人群获益与全人群一致，表明全人群获益并非仅由HR阳性组驱动，将TNBC纳入适应症中是合适的。
图2. DB04研究HR阴性亚组PFS
TROP2是一种跨膜糖蛋白，在TNBC中，93%的患者存在TROP2过表达[12]。支持SG获批用于TNBC的关键性III期ASCENT研究结果显示[13]，SG治疗既往接受≥2线化疗的转移性TNBC患者mPFS为5.6个月，mOS为12.1个月。相比PD-1单抗、PARP抑制剂以及靶向HER2低表达的T-DXd治疗7-10个月的中位PFS来说，SG获益在数值上相对较低。既往研究显示SG疗效可能与TROP2表达相关[14]，但是否有更加精准的生物标志物预测疗效，未来值得进一步探索。
精准治疗，检测先行：HER2检测相对成熟
随着越来越多的证据证实TNBC靶向治疗获得优于化疗的获益，如何筛选出最佳获益人群也成为临床关注的重点。目前PD-L1的表达水平的检测方法为免疫组化（IHC），但不同类型免疫治疗药物对应的PD-L1检测抗体克隆/试剂盒不尽相同，检测评估的细胞类型不尽相同，与疗效相关的PD-L1阳性判读阈值亦不尽相同，检测标准和结果判读尚无统一标准[15]。
对于BRCA基因检测，目前国内一般采用下一代测序(NGS)的方法[16]。鉴于BRCA基因检测难度较大、NGS操作复杂，为规范临床检测操作、建立统一检测标准和流程，我国已持续发布多个BRCA基因检测指南/共识，同时国家卫生健康委临床检验中心还组织并实施室间质量评价（EQA），来保证各临床实验室检测质量。
HER2作为一个历史悠久的肿瘤学靶点，自1998国食品药品管理局（FDA）批准曲妥珠单抗以来，抗HER2治疗和伴随检测得到了快速发展。对于HER2低表达，目前2023ESMO专家共识[17]、人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）[18]等国内外指南/共识已明确“HER2低表达”（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）定义和检测。2022年SABCS大会公布的DB04研究HER2低表达检测结果显示，既往检测和中心实验室检测的HER2低表达一致性为78%[19]；对于使用不同样本判断的HER2低表达状态进行T-DXd治疗的疗效获益类似，即原发灶和转移灶、穿刺样本和手术样本、存档样本和新鲜样本判断的HER2低表达患者接受T-DXd治疗的疗效获益一致[20]，而且通过系列培训、引入多人判读、引入新技术的手段能够进一步提高HER2低表达判读的准确性。2022SABCS发表的一项研究显示[21]：来自全球多个实验室的80位病理医生使用数字病理平台（Pathotrainer）、采用ASCO/CAP 2018评分标准对HER2数字图像进行判读，通过短期（4小时）的培训，即可提升病理医师鉴别HER2 IHC 0和HER2低表达病例的能力。
ADC药物选择：HER2低表达TNBC二线应优选T-DXd
纵观最新循证证据和指南推荐可以发现，目前对于PD-L1阳性或gBRCA突变TNBC患者，靶向治疗方案相对明确，而ADC药物如何选择才能使患者获益最大化是TNBC精准治疗面临的一大问题。
T-DXd和SG均为TNBC二线治疗优选方案（1级证据）。目前，尚无头对头临床试验比较T-DXd和SG的数据，但从现有研究结果的数据来看，T-DXd在HER2低表达TNBC二线治疗中显示出较大优势。入组人群方面，SG关键性III期ASCENT研究中未纳入TNBC 2线治疗人群，其中位治疗线数为4线。疗效数据方面，T-DXd治疗患者中位PFS达到8.5个月，SG为5.6个月，而且T-DXd每3周静脉输注一次，临床用药相对更加便捷。安全性方面，T-DXd最常见的不良反应为恶心（任意级别73%，≥3级4.6%），可能会引起间质性肺炎，但大多数为1-2级[10]，用药期间可密切监测，根据现有相关指南进行积极管理[22]。SG治疗最常见的不良反应为中性粒细胞减少（任意级别63%），其中≥3级中性粒细胞减少为51%，6%的患者会发生≥3级发热性中性粒细胞减少[13]。
表2. 晚期TNBC患者ADC药物研究数据
总结
邵志敏教授表示：精准分型治疗已成为当今TNBC的治疗发展趋势，HER2作为乳腺癌成熟的治疗靶点，近年来随着ADC药物的进展，HER2低表达人群开始走进临床关注视野。目前国内外指南/共识已明确HER2低表达定义和检测，T-DXd用于HER2低表达TNBC显示出良好的疗效，中位PFS达到8.5个月，且用药便捷，为HER2低表达TNBC患者提供了精准治疗选择。期待未来TNBC领域有更多的研究数据公布，丰富TNBC精准个体化治疗格局。
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