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替雷利珠单抗胃癌全人群适应症申请获受理，有望树立晚期一线治疗新标杆

2023年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是胃癌大国，且大部分患者诊断时已处于中晚期，治疗效果不佳。近年来，免疫治疗为晚期胃癌治疗带来新希望。随着多项Ⅲ期临床研究的成功，目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）一线治疗的标准方案之一。其中，由我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗凭借国际多中心Ⅲ期临床研究RATIONALE-305的优异数据在中国成功上市^[1]，获批适应症为联合化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗，并获权威指南推荐^[2]。2023年8月30日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理替雷利珠单抗联合化疗胃癌晚期一线全人群（不限PD-L1表达）适应症申请^[3]，预计将于明年获批胃癌全人群一线适应症。

在此，我们先来回顾2023年1月美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上已发表的全球多中心RATIONALE-305研究亮点，并一同期待RATIONALE-305在今年10月ESMO上全人群数据的重磅发布。

立足中国放眼全球

RATIONALE-305研究直击临床痛点

全球多中心高质量循证、“国际认证”

RATIONALE-305研究是一项在全球人群中开展的双盲、随机对照Ⅲ期研究（NCT03777657），充分考虑了胃癌东西方差异等临床特点，纳入了来自中国、欧美、日本、韩国等13个国家和地区、141家中心的997例HER2阴性局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者，其中亚洲患者占比73%，各地区入组患者比例与胃癌全球患者分布一致。研究设计既考虑到中国胃癌患者的特殊性，又兼顾全球更广泛人群，全面检验替雷利珠单抗治疗胃癌的疗效与安全性。

化疗+维持治疗模式灵活、适用面广

研究将入组患者按1:1随机接受替雷利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗治疗。考虑胃癌异质性，在确定化疗方案、维持阶段策略时，研究者可以结合患者个体情况，在两组中均同时允许奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种化疗方案，且决定是否进行维持治疗，维持方案可选择替雷利珠单抗/安慰剂±卡培他滨，高度契合临床中一线化疗方案的多样性。

随机分层因素全面、贴近临床

研究充分考虑临床痛点，针对胃癌异质性高，免疫治疗获益人群特征不清晰的问题，设置了包含PD-L1表达水平、化疗方案等在内的多项分层因素。尤其值得一提的是，分层因素还包含了在胃癌中较为常见的腹膜转移（研究中合并腹膜转移的患者占比高达41.2%），并进行了亚组分析，旨在为中国临床医生提供更多贴合临床实践的参考。

RATIONALE-305研究设计

更长生存持续缓解安全缩瘤

替雷利珠单抗树立胃癌治疗新标杆

最长生存：19.3个月刷新亚洲人群生存记录

RATIONALE-305研究结果于2023年1月美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）大会上重磅公布，结果显示，替雷利珠单抗针对局部晚期不可切除或转移性G/GEJ人群表现出显著的生存获益和良好的安全性，令人振奋。在全球人群中，替雷利珠单抗联合化疗治疗PD-L1阳性患者的中位生存期（mOS）高达17.2个月（HR=0.74），显著降低死亡风险26%，随着随访时间的延长，两组OS曲线差异呈逐步扩大趋势。更值得关注的是亚洲亚组的生存数据，mOS高达19.3个月（HR=0.70），显著降低死亡风险30%，无腹膜转移亚组的患者mOS更是达到了23.2个月。该结果刷新了目前亚洲人群晚期胃癌患者的最佳生存数据，成功创造胃癌一线治疗生存新长度，力证该方案治疗中国胃癌患者带来显著的生存获益。

替雷利珠单抗+化疗vs安慰剂+化疗两组OS曲线

OS亚组分析

持续缓解：更长缓解带来更多生存获益

替雷利珠单抗+化疗相较安慰剂+化疗可降低疾病进展风险33%，两组的中位无进展生存（PFS）分别为7.2个月vs 5.9个月（HR=0.67），替雷利珠单抗+化疗组2年PFS率达22.3%。治疗后达到肿瘤缓解的患者中，约40%的患者持续缓解时间可达28个月，显示出明显的“长拖尾效应”，更长的持续缓解时间也恰恰为患者更长的生存获益奠定了基础。

替雷利珠单抗+化疗vs安慰剂+化疗两组PFS曲线

替雷利珠单抗+化疗组出现缓解的患者中约40%持续缓解超2年

值得一提的是，RATIONALE-305研究中远处转移患者占比高达98.5%，腹膜转移患者超40%，在基线特征更差的情况下，替雷利珠单抗联合化疗仍取得了优越的疗效获益。这可能获益于替雷利珠单抗独特的Fc段结构改造，其避免了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应）导致的T细胞消耗，从而保持了T细胞的杀伤作用，替雷利珠单抗潜在可为患者带来更持续的缓解和更长生存的希望。

结构优化：潜在更高安全性与更好耐受性

替雷利珠单抗作为首个成功经Fc段结构改造的创新型PD-1单抗，在提高抗肿瘤活性的同时，也进一步提升了药物安全性。RATIONALE-305研究中替雷利珠单抗联合化疗方案安全性可控；与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗改善了患者健康相关生活质量，表现为疾病相关的特异性功能增强和症状减轻。此外，多项临床研究结果表明，替雷利珠单抗免疫相关不良事件（irAE）发生率处于较低区间^[4,5]，≥3级irAE发生率仅为18%^[4]。

众望所归备受期待

医保与全人群适应症“双喜”将至

继RATIONALE-305研究意向治疗人群（ITT）OS数据“报阳”后，替雷利珠单抗还将迎来数个里程碑事件。其胃癌一线适应症有望于2024年纳入国家医保，“国际认证、惠民价格”，为患者带来可及性更高的治疗选择，可谓是众望所归。同时，期待替雷利珠单抗联合化疗胃癌晚期一线全人群（不限制PD-L1表达）适应症早日获批，为更多中国胃癌患者带来疗效与安全性更优的治疗方案。

参考文献

[1]Markus HM, et al. RATIONALE-305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南(2023版).

[3]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Aug 30，2023. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

[4]替雷利珠单抗注射液说明书.

[5]信迪利单抗注射液说明书.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2023年08月31日

李景贺

深圳市龙华区人民医院 | 肿瘤内科

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2023年08月31日

赵建国

南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科

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2023年08月31日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

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