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数据驱动新策，深度剖析T-DXd成为TNBC精准治疗新选择

2023年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏有效靶点，化疗一直是主要治疗手段，但疗效不尽人意。随着科学技术的发展，医学界对TNBC分子分型的认识逐渐加深，基于分子分型的精准治疗成为TNBC主流趋势。2023年7月12日，德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan/T-DXd/DS-8201，商品名：Enhertu^®/优赫得^®）获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者，这为TNBC的精准治疗提供新的选择。本文将从统计学角度以及现有循证证据分析T-DXd在TNBC中的应用以及TNBC用药选择，希望可以为TNBC患者带来更大的生存获益。

DESTINY-Breast04研究简要回顾

T-DXd获批的主要依据是III期DESTINY-Breast04（简称DB04研究）研究取得的积极结果。该研究纳入了557例既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例随机给予T-DXd（5.4 mg/kg，1次静脉注射/3周）或医生选择的化疗方案（TPC）治疗。主要终点是激素受体阳性（HR+）人群无进展生存期（PFS），关键次要终点为全人群PFS、HR+人群总生存期（OS）、全人群OS^[1]。

结果显示，与医生选择的化疗相比，T-DXd可显著延长HER2低表达转移性乳腺癌患者PFS及OS，且不受激素受体状态（HR+或HR-）影响。在HR+人群中，T-DXd组中位PFS为10.1个月，TPC组为5.4个月（HR=0.51，P<0.001），中位OS分别为 23.9 个月和 17.5 个月（HR=0.64；P=0.003）。在全人群中，T-DXd组中位PFS为 9.9 个月，TPC组为 5.1 个月（HR=0.50；P<0.001），OS分别为 23.4 个月和 16.8 个月（HR=0.64；P=0.001）。HR阴性人群中，T-DXd组中位PFS为8.5个月，TPC组为2.9个月（HR=0.46，95%CI，0.24-0.89），中位OS分别为18.2个月和8.3个月（HR=0.48，95%CI，0.24-0.95）。

图1. DB04研究HR阴性亚组PFS（A）和OS（B）

从统计学角度看待DB04研究TNBC人群获益

在临床中，临床医生往往认为只有主要研究终点数据才能支持适应症获批，所以面对DB04研究结果，部分临床医生可能会疑问，为何全人群的PFS是次要研究终点，却可以支持FDA批准上市？实际上一个研究结果能不能支持药物上市，最关键的是该终点是否参与了研究I类错误控制（α）。在DB04研究中，虽然主要研究终点是HR+人群的PFS，但关键次要研究终点全部参与了I类错误控制，为将总体双侧α水平保持在0.05或更低，对主要终点和关键次要终点按照HR阳性亚组PFS、ITT人群PFS、HR阳性亚组OS、ITT人群OS顺序进行顺序检验。因此，在DB04研究中全人群数据结果依旧具有统计学效力，并且四个终点都可以得出确证性的结论，支持药物适应症获批。

此外，在样本量上，由于HR阴性受试者是一个普通亚组，不需要单独计算样本量，只需要基本符合目标人群的流行病学特征即可。据研究显示^[2]：相比TNBC，HR阳性乳腺癌中HER2低表达在HR阳性人群中更为多见；约90%的HER2低表达人群为HR阳性乳腺癌，TNBC仅占10%左右。如果强制要求针对HR阴性受试者计算样本量，那么DB04研究整体样本量就会大大增加，而且从HER2低表达人群流行病学比例考量，HR阴性受试者筛选难度是远大于HR阳性受试者的，也就是说可能会导致研究入组迟迟无法完成，最终以放弃入组这部分患者结束，就会导致HR阴性患者丧失获益的机会。所以，DB04研究中HR阴性受试者入组比例是符合临床实践中HER2低表达人群流行病学特征的，60例HR阴性受试者既不会过小，导致整体人群代表性存在问题；也不会过大，导致研究进度延迟。研究结果显示，HR阴性人群无论是PFS还是OS的风险比与整体人群高度一致，而且在样本量有限的情况下，HR的95%CI上限也小于1。因此，T-DXd可为HER2低表达TNBC患者带来获益的结论是客观合理的。

T-DXd治疗HER2低表达TNBC疗效突出，获指南优选推荐

随着DB04研究结果的发布，HER2低表达乳腺癌逐渐成为医学界的关注热点。研究显示^[3]，在HR阴性患者（TNBC）中，HER2低表达与零表达患者分子特征差异较大，因此，基于HR状态、分子分型的精准治疗具有重要临床价值。目前，最新版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（简称CBCS指南）、ESMO转移性乳腺癌指南、NCCN乳腺癌指南^[4-6]均一致推荐：TNBC患者具有靶点的患者根据相应靶点选择相应的治疗方案（见表1）。

表1 2023 NCCN指南TNBC推荐意见

对于晚期TNBC的二线治疗，T-DXd和戈沙妥珠单抗（SG）均为优选方案（1级证据）。治疗选择性增加的同时，也引发了如何选择才能使患者获益最大化的问题思考。目前，尚无比较SG和T-DXd的头对头临床试验数据。从已发布的研究结果数据来看，T-DXd在HER2低表达TNBC患者中似乎具有更大的优势。

纳入人群方面，在SG关键性III期ASCENT研究^[7]中，纳入人群为既往接受≥2线化疗的患者，中位治疗线数为4，未纳入SG用于2线治疗的人群；T-DXd关键性III期DB04研究纳入了TNBC 2线治疗人群^[1]。

疗效数据方面，SG治疗HER2低表达TNBC患者中位PFS为6.2个月，T-DXd治疗HER2低表达TNBC患者中位PFS为8.5个月，而且T-DXd每3周静脉输注一次，临床用药相对更加便捷。

表2 晚期TNBC患者ADC药物研究数据

安全性方面，SG治疗最常见的不良反应为中性粒细胞减少（任意级别63%），其中≥3级中性粒细胞减少为51%，6%的患者会发生≥3级发热性中性粒细胞减少^[7]；T-DXd最常见的不良反应为恶心（任意级别73%，≥3级4.6%），可能会引起间质性肺炎，但大多数为1-2级^[1]，用药期间可密切监测，根据现有相关指南进行积极管理^[8]。

总的来说，DESTINY-Breast04研究结果的发布，不仅打破了抗HER2治疗的“二元化”格局，也为TNBC这一难治性乳腺癌提供了新的治疗选择。无论是研究设计还是研究结果，DB04研究都充分证明了T-DXd在HER2低表达患者的临床获益，而且HR阴性人群也可获得与HR阳性人群一致的获益，中位PFS达8.5个月，且安全性良好，用药相对便捷，为HER2低表达TNBC患者提供了精准治疗选择。目前T-DXd已获国际权威指南推荐用于TNBC二线治疗优选，希望未来可以为TNBC患者带来更多获益。

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参考文献

1.       Shanu Modi, William Jacot, Toshinari Yamashita, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 387:9-20.
2.       Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1. doi: 10.1038/s41523-020-00208-2. Erratum in: NPJ Breast Cancer. 2023 Apr 29;9(1):32.
3.       Dai LJ, Ma D, Xu YZ, et al. Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer. Nat Commun. 2023 Aug 22;14(1):5112.
4.       中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年版）
5.       ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/triple-negative-breast-cancer
6.       NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer. Version 4.2023
7.       Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
8.       中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(9):913-927

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Cindy.W

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