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高翔教授：消化系统免疫治疗蓬勃发展，替雷利珠单抗或将改变晚期胃癌治疗格局

2023年09月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌作为我国常见消化系统肿瘤，既往晚期患者的治疗乏善可陈，而替雷利珠单抗的出现和RATIONLE 305研究结果的公布，打破了此类患者的治疗桎梏，或将改变晚期胃癌的治疗格局。与此同时，在结直肠癌治疗领域，免疫治疗亦进行了诸多探索，拥有了颇具价值的治疗发现。在由良医汇和百济神州共通打造的《菁医演议圈》项目的菁医访谈栏目中，我们特别邀请到江南大学附属医院高翔教授，请他谈一谈消化系统肿瘤免疫治疗的进展和未来。

高翔

主任医师

江南大学附属医院肿瘤内科
医学博士主任医师硕士研究生导师
肿瘤内三科副主任（主持工作）
江苏省医师协会肝癌专业委胆胰学组委员
江苏省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗及生物治疗分会肝委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟肝胆胰专业委员会委员

晚期胃癌免疫治疗方兴未艾，优势人群筛选是未来重要方向

高翔教授：晚期胃癌是我国一个常见的瘤种，预后极差。传统的治疗主要以化疗为主，然而，无论是两药还是三药化疗的疗效都欠佳，均难以满足患者的治疗需求。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的出现，逐渐改变了晚期胃癌一线治疗格局。晚期胃癌患者中，根据HER2状态不同，被划分为HER2阳性和HER2阴性胃癌，其中HER2阴性胃癌患者占比约为80%。至于HER2阴性胃癌，基于CheckMate649研究和ORIENT-16研究的探索，使得此类患者的治疗结局得到了明显的改变。对于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者，目前化疗联合PD-1／PD-L1单抗已成为标准治疗。对于HER2阳性的胃癌患者，同样可以采取免疫治疗。尽管Keynote-811研究最终是一个阴性结果，但是，患者的无疾病进展生存（PFS）依旧非常亮眼。因此，目前无论是HER2阴性还是HER2阳性的晚期胃癌患者，均将免疫联合化疗或免疫联合靶向治疗作为一线治疗选择。

除此之外，晚期胃癌一线治疗的免疫单药、双免联合、免疫联合抗血管生成治疗的小样本探索均显示出了一定的治疗优势，而新型的免疫治疗以及特异性靶向治疗药物的研发，例如：TIGIT、CLDN18.2靶向治疗药物以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，亦越来越受到大家的关注，亦有不少药物进入了大规模临床研究阶段。这些研究结果的产出必将对晚期胃癌的治疗带来非常重要的指导价值。

当然，对于晚期胃癌免疫治疗优势人群的筛选，依旧是免疫治疗重要的研究方向。尽管，微卫星状态、PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、EB病毒感染等与胃癌的免疫治疗具有一定的关联性，但是，作为免疫治疗生物标志物仍存一定的争议。未来，不同免疫治疗标志物的联合或新兴标志物的寻找可能会为免疫治疗优势人群的筛选提供更好的参考。

RATIONALE-305研究开启晚期胃癌患者免疫治疗新纪元

高翔教授：既往晚期胃癌以全身化疗为主，含铂双药方案为一线常用的化疗方案，给患者带来的中位总生存（OS）约为10.5个月～11.6个月，患者的生存获益极为有限。近年来，不论是Checkmate649研究还是ORIENT-16研究都显示了免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期胃癌治疗中的优势。近期公布的全球、多中心、双盲、随机对照的RATIONALE-305研究同样给我们带来了诸多的惊喜。该研究显示，替雷利珠单抗联合化疗相比既往晚期胃癌一线标准治疗能够给患者带来全面获益和持久缓解，开创了晚期胃癌总生存的新纪元，这些治疗优势具体体现在三个方面：其一是在全球人群中，PD-L1阳性患者中位生存期（mOS）高达17.2个月；在亚洲人群中mOS更是高达19.3个月，显著降低死亡风险30%，直接刷新了目前晚期胃癌患者的最佳生存数据；其二是在无疾病进展生存方面，替雷利珠单抗联合化疗在无进展生存期方面相较安慰剂联合化疗也有显著的延长，显著降低疾病进展风险33%（HR, 0.67；95% CI, 0.55~0.83），两组患者中位PFS分别为7.2个月和5.9个月；其三是在疗效方面，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可提高患者的客观缓解率和持续缓解时间，ORR分别为50.4%和43%，疾病控制率（DCR）为88.3%和83.1%，中位持续缓解时间为9个月和7.1个月。值得注意的是，在该研究中，替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案给患者带来了相当持久的疾病缓解，使这部分患者进入了长生存的慢病状态。因此，RATIONALE-305研究的结果令人非常惊喜，将来可能影响我们的临床实践。

免疫治疗在MSI-H型肠癌中大展身手，但在MSS型肠癌中仍需更多探索

高翔教授：目前，免疫治疗在肠癌中的应用并不特别广泛，究其原因，可能是因为微卫星稳定（MSS）或者错配修复完整（pMMR）患者在整体肠癌患者人群中高达95%，使得免疫治疗的疗效非常有限。然而，在高度微卫星不稳定（MSI-H）的人群中，无论是晚期的一线治疗还是早期的新辅助治疗，免疫治疗痘已成为了标准治疗。在新辅助治疗中，如果具备MSI-H的患者使用了免疫治疗，病理完全缓解率（pCR）非常高，小样本的研究中显示pCR的比例高达90%。这在一定程度上使得患者可以避免手术，实现保器官的目的，进一步提升了患者的生活质量。

至于MSS型肠癌患者，免疫治疗主要是在后线，即在三线及以后的治疗线数中，使用免疫联合小分子TKI进行治疗。当前，在该领域最为火热的就是RegoNivo研究，该研究开启了MSS型肠癌患者免疫治疗的序幕，但是，整体而言，该研究的数据并未达到令人惊喜的地步。未来，我们还将对免疫治疗机制予以进一步的研究，以期发现更多的免疫治疗位点，同时，还将继续探索更多的个体化治疗方案，或许会让MSS型肠癌患者亦能从中获益。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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