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EHA速递——结外受累DLBCL的诊疗探索

2023年08月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结外受累弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种恶性淋巴瘤，其细胞发生在淋巴系统以外的组织和器官，给诊断和治疗带来了挑战。然而，随着新药的研发和推出，我们看到了令人鼓舞的进展。在6月份召开的重磅国际会议欧洲血液学协会（EHA）期间，诸多结外受累DLBCL研究进展公布或更新结果公布。2023年6月30日-7月1日，第八届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第四届血液转化和创新论坛在上海盛大召开。会议期间，苏州大学附属第一医院李彩霞教授结合会议期间的重要进展从结外受累DLBCL未满足的治疗需求及EHA期间BTKi治疗结外受累DLBCL研究进展两个方面进行分享。本文特别整理，以供参考。

结外受累DLBCL未满足的治疗需求

利妥昔单抗时代，仍有40%的DLBCL患者无法治愈。无法治愈患者多为特殊亚型DLBCL，常伴有不良预后因素，比如高IPI评分、高龄、中枢侵犯、结外受累等临床因素以及MYC, BCL2, BCL6 双打击 /双表达、non-GCB /ABC亚型等生物学因素。结外受累DLBCL发生率高达35%，与国外相比，中国结外受累发生率或更高。基于美国SEER数据库的一项分析，纳入2000年至2015年间93638例诊断为DLBCL的患者，其中结外受累患者占比达34.5%。中国两项大规模单中心研究：四川华西医院的一项研究，纳入2000年至2008年间6382例确诊淋巴瘤患者，结外受累DLBCL占比达55.1%；上海瑞金医院的一项研究，纳入2002年至2019年间1960例新确诊DLBCL患者，结外受累占比达66.2%。国家癌症中心临床研究数据提示，结外受累患者预后差，5年OS率和PFS率显著低于结节性DLBCL。

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同时，研究发现患者受累的部位数越多，其预后越差。韩国首尔峨山医院一项研究，纳入2002年至2014年间761例接受化学免疫治疗的DLBCL患者提示，受累部位数越多，患者生存率越低，结外受累部位数≥3个，OS显著更差，结外受累不良预后因素严重影响生存获益。另外，上海瑞金医院的一项研究纳入2002年至2019年间1960例新确诊的DLBCL患者，研究发现多部位结外受累DLBCL患者ORR及2年OS率显著更低。

2023EHA速递：BTK抑制剂治疗结外受累DLBCL研究进展

对结外受累淋巴瘤基因分析逐渐揭示，MYD88和/或CD79B突变是结外受累DLBCL突出特征，尤其是免疫豁免区受累，MYD99和/或CD79B突变比例>70%。

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而MCD亚型DLBCL依赖BCR信号的长期激活，对抑制BCR信号通路的BTK抑制剂敏感，结外受累的患者适合BTK抑制剂治疗。

泽布替尼是由我国自主研发的新一代高选择性BTK抑制剂，既往多项研究显示其联合方案治疗中枢神经系统淋巴瘤缓解率高。北京协和医院一项研究中，泽布替尼+免疫化疗治疗13例DLBCL患者（6 TN，7 R/R，11例中枢受累），ORR为84.5%（中枢受累81.8%，CR：72.7%，5例TN患者CR率100%）；中南大学湘雅医院的一项研究中：ZRMA方案治疗15例PCNSL患者，CR率达93%；北京大学肿瘤医院一项研究中：ZR-MTX方案治疗9例SCNSL患者，ORR为83%；江苏省肿瘤医院的一项研究中：ZR/ZRM方案治疗26例PCNSL（20 TN，6 R/R），ORR：76.9%（TN 90%），CR率为30.8%（TN 40%）。

对于血管内大B细胞淋巴瘤而言，北京协和医院一项前瞻性临床研究，纳入2021年7月15日前接受泽布替尼联合R-CHOP方案治疗的9例血管内大B淋巴瘤患者，结果显示ZR-CHOP方案治疗患者ORR为100%， CR率达55.6%，所有患者实现CNS症状或影像学改善，随访期间无疾病复发。基于该临床研究数据，2023年《中华血液学杂志》发表《血管内大B细胞淋巴瘤诊治中国专家共识（2023年版）》，其中泽布替尼被唯一推荐联合R-CHOP方案治疗新诊断血管内大B细胞淋巴瘤，疗效持续且安全性可控。

另外，苏州大学附属第一医院也在结外受累DLBCL中不断探索，开展的一项多中心临床研究纳入2020年10月-2022年4月期间新诊断non-GCB结外受累DLBCL患者，分别接受泽布替尼+R-CHOP方案或R-CHOP方案一线治疗。研究初步评估了两种治疗方案的疗效和安全性。结果显示，ORR达91.3%，缓解率和PFS均显著优于R-CHOP组。

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同时，该研究亚组分析显示，ZR-CHOP方案治疗≤60岁、结外受累、Ⅲ/Ⅳ期、双表达患者PFS均显著优于R-CHOP方案（中位随访16.7个月）。ZR-CHOP方案一线治疗Non-GCB伴结外受累DLBCL，安全有效。该研究结果表明，ZR-CHOP用于结外受累的non-GCB DLBCL患者安全有效，与标准一线治疗相比，多个亚组的患者可获得更好的疗效。

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除此之外，国内多家中心的相关数据也证实了Z+联合方案或可成为结外受累DLBCL患者的一线治疗选择。

小结

利妥昔单抗时代，仍有40%的DLBCL患者无法治愈，在众多不良预后因素中，结外受累现象普遍且预后较差，多部位结外受累DLBCL患者预后则更差。以结外受累为临床特征的DLBCL多伴有MYD88和/或CD79B突变，高度依赖BCR信号通路持续激活，BTK抑制剂在这类患者中单药治疗或联合治疗均显示良好的治疗应答作用。多项临床研究数据显示，Z+方案有望作为结外受累DLBCL的治疗优选。

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