近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗取得了突飞猛进的发展，经典靶点EGFR、ALK迎来靶向药物“三代同堂”，为临床医生及患者带来多样化临床选择。另一方面，原本被忽视的罕见靶点也正迎来更多关注。
EGFR是中国NSCLC患者中最常见的驱动基因，其中，EGFR 20外显子插入突变（后称“EGFR ex20ins”）在国内NSCLC患者中的发生率仅为2.3%，作为一类少见靶点，长期以来却始终缺乏有效治疗手段[1]。2023年1月，莫博赛替尼经国家药监局（NMPA）批准上市，适用于含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局晚期或转移性NSCLC成人患者，正式开启该靶点的靶向治疗时代[2]。
mPFS 7.3个月，mOS 20.2个月，
莫博赛替尼带来确切生存获益
2018年ASCO大会中，莫博赛替尼首次公布其在I/II期临床研究中的初步结果，该研究在确定了160mg的RP2D后进行了队列扩展。在其2022年ESMO大会公布的扩展队列结果中[3]，数据截止2021年11月1日，总计纳入59%为重度经治的114例含铂化疗经治患者队列（PPP）中，经独立评审委员会（IRC）评估的确认ORR为28%，研究者（INV）评估的确认ORR为35%，疾病控制率（DCR）达到78%。其中，由IRC评估的中位持续缓解时间（DoR）达到15.8个月，为EGFR ex20ins患者带来更强信心。
比起缓解数据更值得关注的是，莫博赛替尼针对PPP队列患者带来了确切的PFS与OS改善，经过25.8个月的长期随访，患者中位PFS达到7.3个月，中位OS达到20.2个月。此前在一项回顾性研究中[4]，对于化疗经治的EGFR ex20ins+NSCLC患者，之后接受任何治疗的中位PFS仅为3.7个月，中位OS仅为13.6个月，虽然两项研究数据无法直接对比，但依然可以间接观察到莫博赛替尼在后线治疗中对于铂类经治患者带来的生存获益。
不久前，国产靶向药物舒沃替尼基于替代终点（一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间）获得附条件批准上市，成为第二款在国内上市的针对EGFR ex20ins的靶向治疗药物，其完全批准将取决于正在进行的确证性随机对照临床试验的结果。在中国开展的II期单臂关键性临床研究WU-KONG6中，舒沃替尼治疗既往接受过含铂化疗进展或不能耐受，且EGFR ex20ins+NSCLC晚期患者，截至2023年4月3日，97例患者的优效性分析集中，中位DoR为8.3个月（95% CI：5.6，10.4），基于IRC评估的中位PFS为6.5个月（95% CI：5.5，8.5）。OS中位随访时间为12.7个月，数据未成熟[5]。
图1. 莫博赛替尼、三代EGFR-TKI与舒沃替尼在临床研究中的DoR汇总
图2. 莫博赛替尼为PPP队列患者带来PFS获益
图3. 莫博赛替尼为PPP队列患者带来OS获益
安全性方面，莫博赛替尼的安全谱与已知常见EGFR-TKI的安全谱一致。在针对接受莫博赛替尼治疗的EGFR ex20ins患者的生活质量分析显示，接受莫博赛替尼治疗的患者，肺癌的主要症状均得到改善，且耐受性良好[6,7]。
图4. 莫博赛替尼改善了患者肺癌主要症状，且耐受性良好
EGFR ex20ins治疗探索从未停歇
此前，对于EGFR ex20ins+NSCLC治疗的探索从未停歇。三代EGFR-TKI奥希替尼在两项前瞻性研究中以160mg/d 的翻倍剂量尽管可以达到24-28%的ORR，中位PFS达到6.8-9.6个月，但同时也带来了值得权衡的安全性问题，常见不良反应为腹泻（72%）、皮肤干燥（44%）和乏力（44%）[8,9]。另一款三代EGFR-TKI伏美替尼虽然在IB期研究FAVOUR的队列1（240mg剂量，一线治疗）中取得了60%的cORR（由IRC评估），但该队列样本数仅为10例，该结果尚需在更进一步的大样本研究中验证[10]。基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗是近年来驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗模式，但对于EGFR ex20ins患者疗效同样不尽如人意，这可能与EGFR ex20ins患者的PD-L1表达较低有关[11]。
2020年，一项大型系统性综述汇总了全球19项临床研究和23项真实世界研究数据，分析了化疗、免疫治疗、靶向治疗对于EGFR ex20ins+NSCLC患者的疗效[12]。一线治疗的汇总数据显示，化疗针对EGFR ex20ins+NSCLC患者的一线治疗取得了较EGFR-TKI和免疫治疗更好的疗效，ORR达到25.7%，汇总PFS和OS分别达到5.6个月和18.3个月，含铂化疗的汇总OS达到19.6个月。含铂化疗方案是可以为患者带来最大生存获益的选择。截止2023年8月，含铂化疗依然是针对晚期EGFR ex20ins+NSCLC患者的一线治疗首选。
EGFR ex20ins患者对于EGFR-TKI的治疗不敏感可能由于其结构特征，相较经典突变，EGFR ex20ins会形成空间位阻，导致与药物结合口袋缩小，当前未经特殊设计的EGFR-TKI难以与其结合，从而难以完成对信号通路的抑制。此外，EGFR ex20ins构象同野生型EGFR结构高度相似，这也为更为精准的药物研发带来挑战。
莫博赛替尼在结构基础上进行了创新，通过引入异丙酯基团，形成柔性单环核心结构，突破空间位阻，使其针对EGFR ex20ins兼具良好的亲和力和选择性，成为专为EGFR ex20ins打造的靶向治疗“利器”。在临床前研究中，莫博赛替尼展示出对于常见EGFR ex20ins突变的高度选择性和高度抑制性[13]。
图5. 不同药物针对常见EGFR ex20ins突变形式的IC50值汇总
权威认可，规范之选：一线含铂化疗+
二线莫博赛替尼成为指南、共识推荐
莫博赛替尼在I/II期临床研究PPP队列中为患者带来的生存获益也获得了权威指南、共识的认可。在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中，莫博赛替尼是唯一获得EGFR ex20ins+NSCLC患者二线治疗一级推荐的治疗方案。而在由中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会牵头制定的国内首部《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023版）》中，莫博赛替尼也是唯一获得二线治疗优选推荐的靶向治疗药物[14]。
目前，EGFR ex20ins的靶向治疗药物队伍正在逐渐扩充，未来将会有更多治疗方案与莫博赛替尼一同成为临床医生手中重要的武器，共同开启EGFR ex20ins靶向治疗的新时代。
[1] Fang W, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to simertinib in non-small-cell lung cancer[J]. BMC cancer, 2019, 19: 1-9.
[2] https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230111160930170.html
[3] Ramalingam S S, Zhou C, Kim T M, et al. 988P Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (Mnsclc): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1004.
[4] Ou S H I, Lin H M, Hong J L, et al. Real-world response and outcomes in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations[J]. 2021.
[5] 舒沃替尼片说明书
[6] Maria Rosario Garcia Campelo, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion+ metastatic NSCLC: Patient-reported outcomes from EXCLAIM Extension Cohort. WCLC 2021.
[7] Garcia Campelo, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR Exon 20 Insertion+ Metastatic NSCLC: Patient-Reported Outcomes from EXCLAIM Extension Cohort. J.Clin. Med. 2023, 12, 112.
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[13] Low J L, Lim S M, Lee J B, et al. Advances in the management of non-small-cell lung cancer harbouring EGFR exon 20 insertion mutations[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2023, 15: 17588359221146131.
[14] EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023版）
仅供医疗卫生专业人士使用
审批编码：C-APROM/CN/EXK/0197
审批时间：2023年8月
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe
苏公网安备 32059002004080号
