近日，一篇发表在J Natl Cancer Inst杂志（IF：11.816）上的主题讨论[1]受人瞩目，关于BRCA致病变异携带者放疗的对侧乳腺癌风险，我们应该告诉患者什么？该讨论基于van Barele及其同事的一项研究[2]，发现与未接受放疗（RT）的患者相比，接受RT的原发性乳腺癌BRCA1/2致病变异携带者对侧乳腺癌风险增加。该结论对于临床实践有何影响？值得我们一探究竟。
研究背景
原发性乳腺癌（PBC）放射治疗（RT）后可能会诱导继发性乳腺癌的发生，特别是在携带gBRCA基因的年轻乳腺癌患者中，这些患者已经具有较高的对侧BC（CBC）风险和潜在的增加对辐射的遗传易感性。因此，研究者试图证实PBC的辅助RT是否增加gBRCA1/2相关乳腺癌患者的CBC风险。
研究方法
该研究使用来自前瞻性数据库的3602名BRCA1/2突变的原发性乳腺癌患者，调查了此类患者RT与对侧乳腺癌风险之间的关联（表1）。使用多变量COX比例风险模型来研究RT（是vs否）和CBC风险之间的关联，并进一步分层患者BRCA状态和PBC诊断时的年龄（<40 和 >40 岁），统计学显著性检验为双侧。
表1 研究设计
研究结果
在3602例可分析患者中，2297例（64%）接受了辅助RT，中位随访时间为9.6 年。 RT组III期PBC患者多于非RT组（15% vs 3%，P <0.001），更频繁地接受化疗（81% vs 70%，P <0.001），更频繁地接受内分泌治疗（50% vs 35%，P <0.001）。
与非RT组相比，RT组CBC风险增加（HR= 1.44 ; 95%CI, 1.12 - 1.86）。 在gBRCA2致病变异携带者中观察到统计学显著性（HR = 1.77; 95%CI , 1.13 - 2.77），但在gBRCA1致病变异携带者中没有观察到统计学显著性（HR = 1.29; 95%CI ， 0.93 - 1.77; P = 0.39）。 在合并gBRCA 1/2组中，PBC诊断时年龄小于或大于40岁的患者接受RT的风险相似（分别为HR = 1.38; 95% CI , 0.93 - 2.04和HR = 1.56; 95% CI , 1.11 - 2.19）。
图1 接受或未接受放疗后发生CBC的累积发生率（%）
结论
在gBRCA 1/2致病变异携带者中，应考虑将对侧乳房剂量降至最低的RT方案，从而降低患者发生CBC的风险。
思考与讨论
BRCA1/2致病变异在所有患有乳腺癌的女性中约占3%~12%，在有乳腺或卵巢癌家族史的女性中约占20%~25%[3,4]。BRCA致病变异携带者在首次诊断后，患对侧乳腺癌的终身风险增加，BRCA1携带者达到40%，BRCA2携带者达到26%[5]。某些因素会改变BRCA致病变异携带者的对侧乳腺癌风险，了解这些因素可以为改变这一风险提供有力的支持。
上述研究的重要观察结果是，接受RT的患者对侧乳腺癌的风险在诊断后大约5到6年达到峰值。在单独分析时，BRCA2携带者显示统计学上的显著性，而BRCA1携带者则未显著。这项研究是迄今规模最大的评估该问题的研究，研究表明，放疗与携带BRCA突变者对侧乳腺癌风险增加之间存在关联，尽管该研究没有确认直接因果关系，并且无法判断携带者的相对风险是否比非携带者更高，未来需要进一步验证研究，但对当前的临床实践仍有巨大启示意义。
BRCA携带者可以选择兼顾治疗肿瘤的双侧乳腺手术，研究显示，双侧预防性乳腺切除术可以降低BRCA携带者对侧乳腺癌的风险，降幅可达91%[6]。不过，不同的BRCA致病变异携带者发生对侧乳腺癌风险高低不同，不可盲目一刀切，准确预测BRCA致病变异携带者发生对侧乳腺癌10年绝对累积风险极为重要。
2022年12月8日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表了一项北京大学肿瘤医院解云涛教授团队的研究报告[7]，针对BRCA致病变异携带者开发并验证了全球首个对侧乳腺癌风险预测模型BRCA-CRisk。该研究纳入了BRCA变异位点、变异类型、首诊年龄、初产年龄、乳腺密度、家族史、激素状态、肿瘤病理类型、内分泌治疗等18种可能相关因素，根据多因素比例风险回归分析，最终筛选出4个因素与对侧乳腺癌风险显著相关并被纳入BRCA-CRisk预测模型的建立：
1、首次发生乳腺癌年龄较小（连续变量，P = 0.002）
2、乳腺癌和/或卵巢癌一级家族史（HR：1.89，95%CI：1.16～3.08，P = 0.011）
3、BRCA基因3'区附近变异（HR：2.01，95%CI：1.23～3.30，P = 0.006）
4、内分泌治疗（HR：0.54，95%CI：0.33～0.88，P = 0.013）
图2 预测BRCA 1/2携带者5年和10年CBC累积发病率的列线图
BRCA-CRisk模型操作简便，可定量分析BRCA致病变异携带者发生对侧乳腺癌绝对累积风险。通过该预测模型，发现一些BRCA变异个体对侧乳腺癌10年累积风险超过50%；而另外一些突变个体10年累积风险仅5%～10%左右。对一些对侧乳腺癌高风险的BRCA突变个体，对侧预防性全乳切除术可以作为选择之一；而对一些低风险的个体，可以采用严密的监测。该模型将有助于临床医生根据患者对侧乳腺癌风险选择最佳的治疗策略，以降低风险，并决定是否实施对侧乳房预防性切除术。
而相比于乳腺切除术，保乳手术对于患者的心理接受和满意度方面更高，并且恢复工作和正常功能的速度更快。虽然很多BRCA携带者会选择与外科医生一同进行双侧乳腺切除手术来治疗原发乳腺癌，但有研究表明保乳手术在长期效果上相当。一项研究对395名基因突变携带者进行了观察，其中乳腺癌患者中有99名接受了保乳手术，325名接受了乳腺切除术。随访中位数为7.9年，保乳手术和乳腺切除术在局部复发、远处复发和乳腺癌特异性生存率方面没有差异[8]。在一项荟萃分析中，保乳手术的局部复发率较高，但与乳腺切除术相比，两者在无病生存率、无转移生存率、乳腺癌特异性生存率和总生存率上没有差异[9]。这些研究表明，对于愿意继续进行高风险监测的BRCA携带者而言，保乳手术是乳腺切除术的安全替代选择。
小结
在个性化医学时代，了解遗传突变如何影响治疗反应方面已经取得了重要进展，其中最明显的是PARP抑制剂治疗的发展。鉴于遗传突变是罕见的，因此van Barele和同事的大规模队列研究提供了宝贵的数据。对于BRCA1/2携带者而言，经过详细遗传咨询后，保留乳房手术仍然是合适的选择，之后无论患者是否接受辅助放疗或放疗剂量的确定，都需要对患者对侧乳腺癌风险有充分的了解。
[1] Minna K Lee, MD , Mark E Robson, MD, Contralateral breast cancer risk with radiation therapy in BRCA mutation carriers: what do we tell patients?, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2023;, djad129, https://doi.org/10.1093/jnci/djad129
[2] Mark van Barele, MD and others, Contralateral breast cancer risk in patients with breast cancer and a germline-BRCA1/2 pathogenic variant undergoing radiation, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2023;, djad116, https://doi.org/10.1093/jnci/djad116
[3] Tung NM, Boughey JC, Pierce LJ, et al. Management of hereditary breast cancer: American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology guideline. J Clin Oncol. 2020;38(18):2080-2106. doi:10.1200/JCO.20.00299.
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[7] Sun J, Chu F, Pan J, Zhang Y, Yao L, Chen J, Hu L, Zhang J, Xu Y, Wang X, Cao W, Xie Y. BRCA-CRisk: A Contralateral Breast Cancer Risk Prediction Model for BRCA Carriers. J Clin Oncol. 2023 Feb 10;41(5):991-999. doi: 10.1200/JCO.22.00833. Epub 2022 Dec 8.
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[9] Wang C, Lin Y, Zhu H, et al. Breast-conserving therapy for breast cancer with BRCAmutations: a meta-analysis.Breast Cancer.2022:29(2):314-323.doi: 10.1007/s12282-021-01312-2.
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