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MOLTO研究：奥拉帕利第二个疗程维持治疗gBRCA1/2突变卵巢癌效果如何？

2023年08月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，一项奥拉帕利第二个疗程维持治疗gBRCA1/2突变高级别浆液性卵巢癌的MOLTO研究^[1]发表在Clinical Cancer Research杂志上（IF：13.8）。奥拉帕利作为一种PARP抑制剂，已经被广泛应用于治疗卵巢癌患者，在前列腺癌等多瘤种患者中也进行了临床应用与研究探索，为患者带来新的治疗生机。然而PARP抑制剂耐药以后该如何选择治疗策略？奥拉帕利第二个疗程维持治疗的有效性和安全性是否可行？仍有待我们进行深入研究，以完善和深化。

研究背景

在欧洲和北美，卵巢癌是妇科癌症相关死亡的最常见原因，大多数诊断为卵巢癌的女性均为晚期疾病（国际妇产科联合会[FIGO] III或IV期）。因此，尽管一线多模式治疗效果良好，但大多数女性在确诊后三年内复发，此时不太可能治愈。晚期卵巢癌的5年生存率仅约30%，需要新的治疗策略提高患者的生存率。

PARPi单次维持治疗可改善铂敏感性、复发性高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌（HGS/EOC）的无进展生存期（PFS），在携带BRCA1/2突变的肿瘤中改善最明显。但目前没有一项III期试验达到其定义的延长总生存期（OS）的次要终点。研究者假设OS可以通过多个连续的PARPi维持疗程来改善，对PARPi第二个疗程维持治疗gBRCA1/2突变高级别浆液性卵巢癌（gBRCAm-HGSOC）进行了探索。

患者和方法

MOLTO是一项研究者主导的、单中心、非随机、II期试验。入选标准包括卵巢、输卵管或原发性腹膜的复发性、进展性、高级别浆液性或子宫内膜样癌；年龄≥18岁；东部肿瘤协作组体能状态为0至2；gBRCA1/2致病性变异；预期寿命>12周；至少一线铂化疗以治疗卵巢癌；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第1.1版确定的可测量疾病等。

表1 入组患者特征

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试验有两个切入点：入口点1（EP1）和入口点2（EP2）。所有患者均在铂化疗前招募。在EP1招募的患者从未接受过PARPi治疗。在EP2招募的患者在试验入组前立即接受奥拉帕利的第一个维持疗程。患者在完成4至6个周期的铂化疗后，和完成其最后一剂铂化疗的4至8周内开始维持奥拉帕利联合或不联合Cediranib。起始剂量为奥拉帕利300 mg每日两次和Cediranib 20 mg每日一次。主治医师可根据所遇到的不良事件减少奥拉帕利和/或Cediranib的剂量。

共同主要终点是接受第二个疗程奥拉帕利的患者比例（可行性比例）和接受第二个疗程奥拉帕利≥6个月的患者比例（6个月维持比例）。次要终点包括PFS、至首次后续治疗的时间（TFST）、无进展生存期2（PFS2）、OS以及铂类药物1和铂类药物2的客观缓解。同时也对功能性同源重组缺陷（HRD），体细胞拷贝数改变（SCNA）和BRCAm逆转在肿瘤和液体活检进行了研究。

研究结果

2017年5月26日至2019年9月9日，28例患者入组MOLTO，27例患者接受了治疗（EP 1=17，EP 2=10），19例可评价。

中位随访时间为22.8个月（范围1.6-50.6个月，23例患者），包括EP 1（中位30.6个月，范围9.5-50.6个月，13例患者）和EP 2（中位15.3个月，范围1.6-40.2个月，10例患者）入组的患者。

在19名患者中，12名（63%）接受了奥拉帕利的第二疗程治疗。在这12例患者中，4例（33%）接受了≥6个月的奥拉帕利第二疗程（均为奥拉帕利单药治疗）。 4/19例（21%）开始铂2治疗的患者接受≥6个月的奥拉帕利再治疗。

几乎所有患者均接受了铂1（25/27，93%）和铂2（19/19，100%）的6个周期铂双联化疗。与铂1相比，铂2的RECIST和GCIG CA125应答较低。铂1和铂2的RECIST CR/PR分别为76%（13/17）和50%（8/16）。 GCIG CA125对铂1和铂2的响应分别为93%（14/15）和64%（9/14）。
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图1 A、C：靶病变总和较基线的变化；B、D：CA125较基线的最佳变化

研究计算了19例有资格接受铂类药物2治疗的患者的次要疗效结局。中位PFS为8.7个月，中位TFST为11.8个月，中位PFS 2为17.4个月，中位OS为30.5个月（95%CI 17.5-43.6个月，14起事件）。

奥拉帕利第一和第二疗程期间报告的≥2级不良事件见下表。奥拉帕利再治疗期间最常见的≥2级不良事件为贫血、恶心和疲乏，未报告MDS、AML、其他新发原发性恶性肿瘤或肺炎病例。

表2 不良事件

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此外，功能性HRD和SCNA不能预测PFS。在奥拉帕利给药后液体活检中检测到BRCA2m逆转。

结论

gBRCAm-HGSOC女性患者可安全接受第二疗程奥拉帕利给药，但有效性一般。

思考与讨论

MOLTO中的共同主要终点的结果显示，近三分之二的铂类药物再激发复发gBRCAm-HGSOC患者接受了奥拉帕利治疗，其中三分之一的患者接受了≥6个月的再治疗。然而，值得注意的是，仅五分之一接受铂类再激发的患者接受了奥拉帕利≥6个月的再治疗，这将该治疗策略限制在少数患者中，因此限制了其临床价值。

该研究报告了复发性gBRCAm-HGSOC的奥拉帕利再治疗是安全的，但有效性一般。未来的研究应该集中在确定卵巢癌PARPi耐药发作后使用的最合适的治疗，了解哪些PARPi耐药机制保留对铂的敏感性，从而优化选择更有可能从铂再激发中获益的患者。

参考文献

Morgan RD, Clamp AR, et al. Multi-Maintenance Olaparib Therapy in Relapsed, Germline BRCA1/2-Mutant High-Grade Serous Ovarian Cancer (MOLTO): A Phase II Trial. Clin Cancer Res. 2023 Jul 14;29(14):2602-2611. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3282.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Hedy

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好好学习，天天向上

2023年09月06日

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2023年08月28日

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内容很精彩，值得学习！