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【35under35】胡汉卿医生：ctDNA-MRD助力结直肠癌精准治疗的迅速推广

2023年08月21日

作者：胡汉卿

医院：哈尔滨医科大学附属第二医院

胡汉卿

副主任医师

哈尔滨医科大学附属第二医院
中国性学会结直肠肛门功能外科分会委员
中国NOSES联盟理事
黑龙江省医学会肛肠外科分会委员
黑龙江省微创外科分会委员
cancer innovation青年编委
主要从事结直肠肿瘤演化方面的研究。承担国家自然科学基金一项，国家重点研发计划子课题一项，中国博士后基金一项，黑龙江省博士后基金一项。至今发表SCI论文15篇，最高影响因子13.4，5分以上11篇。

结直肠癌是全球发病率排名第三、癌症相关死亡率第二的恶性肿瘤。对于早中期结直肠癌患者治疗手段主要是手术切除，其中高复发风险的患者需要进行化疗。目前早中期结肠癌患者术后辅助治疗面临的难点，其一是如何准确筛选出高复发风险人群以进行个体化精准辅助治疗，其二是如何更早发现肿瘤复发以便及早干预。

MRD，即molecular residual disease，是指分子残留病灶。在肿瘤患者接受根治性治疗后可能存在无法通过影像学技术检测的少量肿瘤细胞残留。这些残留的肿瘤细胞会向血液中释放DNA分子，这些DNA分子被称为ctDNA(circulating tumor DNA)。这些残留的MRD是导致肿瘤复发和转移的重要原因。随着数字PCR和高深度二代测序的迅猛发展，多种检测平台能够较为快速和准确地检测血液中的ctDNA-MRD^[1-3]。后续一些列的临床研究也证实ctDNA-MRD在结直肠患者预后判断，复发检测和疗效评估等多个方面提升结直肠癌诊疗的精确性。在ctDNA-MRD推广的新时代，给我们临床医生带来新的机遇和挑战。

图片3.png 图1 实体肿瘤ctDNA-MRD检测的两种技术流派

Dynamic研究是ctDNA-MRD在结直肠癌治疗应用领域中里程碑式的研究。Dynamic研究主要是探索局限期结肠癌患者手术后是否接受辅助化疗。对于局限期结肠癌患者，目前的标准治疗模式手术切除联合术后辅助治疗。对于手术后I期和低风险II期结肠癌不推荐接受辅助化疗，但是仍然有5%~10%的患者复发。然而对于高危II期结肠癌患者，即使使用辅助化疗，无病生存时间改善有限，总生存时间无改善，患者复发的风险仍然高达30%^{[4, 5]}。Dynamic^[6]研究探索ctDNA-MRD检测结果指导结肠癌患者术后辅助化疗的疗效。研究分为ctDNA指导组和标准管理组。标准管理组患者按照现有指南的管理模式对术后患者选择是否接受辅助治疗，ctDNA-MRD指导管理组的所有患者，都在术后第4和第7周接受ctDNA-MRD检测，基于这两次检测的情况，考虑是否使用辅助化疗：阳性患者接受氟尿嘧啶单药或含奥沙利铂的联合化疗方案，阴性患者则不接受辅助化疗。研究主要终点是两组患者24个月时的无复发生存（RFS）比例，关键次要终点是实际接受化疗的患者比例，全部441例纳入分析的患者中位随访时间已超过37个月。研究结果显示，ctDNA-MRD组患者化疗比例更低（15% vs 28%），但是两组患者的3年无病生存时间没有差异（91.7% vs 92.4%）（研究结果部分如下）。

图片4.png 图2 Dynamic研究

II期结肠癌患者术后是否需要化疗，是临床很难决策的。现有标准的治疗模式，往往依靠临床病理的高危因素和微卫星/错配修复基因状态进行决策。根据Dynamic研究的结果给我带来了重要的启示，ctDNA指导的MRD检测技术在不影响患者生存的前提下，将化疗患者的比例降低近1倍。在现有模式指导下将近一半的患者无需接受化疗，这对节省医疗资源，降低化疗药物对患者的损害大有帮助。但是Dynamic并不完美，还需要后续进一步的完善和改进。

Dynamic研究人群比较局限，仅包涵了II结肠癌的患者。ctDNA-MRD检测是否能够指导其他分期结肠癌患者术后的治疗，需要进一步研究。CIRCULATE-JAPAN项目^[7]下的观察研究——GALAXY研究^[8]，显示ctDNA-MRD指导I-IV期结肠癌患者手术后的分层，有望能够筛选出从术后辅助化疗中获益的结直肠癌人群。在CIRCULATE-JAPAN项目下的另外两项研究（VEGA研究和ALTAIR研究），从前瞻性的角度可以进一步巩固确立ctDNA-MRD在ctDNA指导辅助治疗策略选择中的地位。

图片5.png 图3 GALAXY研究

Dynamic研究采用的ctDNA-MRD检测方式是Janne Tie团队前期开发的“肿瘤先验（tumor informed）”技术。这种技术需要同时对肿瘤组织和血浆样本进行检测，检测时间长，检测费用高。ctDNA甲基化检测技术通常只需检测几个位点，相对与二代测序检测时间缩短。而且ctDNA甲基化检测通常依赖PCR技术，相对二代测序费用较低。在临床研究的探索中，ctDNA甲基化在判断患者生存预后方面也具有良好的敏感性和特异性^{[9, 10]}。

图片6.png 图4 ctDNA甲基化分析预测结直肠癌复发

另外，ctDNA-MRD检测的时间点也很重要。在Dynamic研究中双时间点检测导致试验组患者需要再术后8周才能确定治疗策略，这一时间点晚于标准治疗组，这也可能减弱了化疗的效果。而且在ctDNA-MRD阴性组患者中，仍然有一部分患者出现复发，这显示现有检测的“假阴性”问题需要进一步解决。有学者提出，ctDNA-MRD检测结果要同时结合临床病理因素，才能更准确地判断患者复发的风险。

总而言之，Dynamic研究是一项里程碑式的研究，颠覆了目前现有的治疗模式，开启了ctDNA-MRD引领的结直肠癌精准治疗时代，相信随着更加深入研究的不断开展，将完善ctDNA-MRD理论体系，从多个维度实现结直肠癌的精准治疗。

参考文献

1. Moding, E.J., et al., Detecting Liquid Remnants of Solid Tumors: Circulating Tumor DNA Minimal Residual Disease. Cancer Discov, 2021. 11(12): p. 2968-2986.
2. Pantel, K. and C. Alix-Panabieres, Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol, 2019. 16(7): p. 409-424.
3. Peng, Y., et al., Circulating Tumor DNA and Minimal Residual Disease (MRD) in Solid Tumors: Current Horizons and Future Perspectives. Front Oncol, 2021. 11: p. 763790.
4. Rebuzzi, S.E., et al., Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer. Cancers (Basel), 2020. 12(9).
5. Figueredo, A., M.E. Coombes, and S. Mukherjee, Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2008. 2008(3): p. CD005390.
6. Tie, J., et al., Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med, 2022. 386(24): p. 2261-2272.
7. Taniguchi, H., et al., CIRCULATE-Japan: Circulating tumor DNA-guided adaptive platform trials to refine adjuvant therapy for colorectal cancer. Cancer Sci, 2021. 112(7): p. 2915-2920.
8. Oki, E., et al., Postoperative circulating tumor DNA-based molecular residual disease in patients with BRAF V600E and MSI-H colorectal cancer: Updated results from GALAXY study in the CIRCULATE-Japan. JCO Global Oncology, 2023. 9(Supplement_1): p. 32-32.
9. Mo, S., et al., Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation. JAMA Oncol, 2023. 9(6): p. 770-778.
10. Cai, G., et al., A Multilocus Blood-Based Assay Targeting Circulating Tumor DNA Methylation Enables Early Detection and Early Relapse Prediction of Colorectal Cancer. Gastroenterology, 2021. 161(6): p. 2053-2056 e2.