广东省人民医院 乳腺肿瘤科
广东省转化医学会肿瘤学分会委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员
广东省医疗行业协会乳腺专科管理分会委员
广东省临床医学学会肿瘤心脏病学专业委员会青年委员
广东省保健协会肿瘤防治与康复分会委员
广东省基层医药学会中西医结合乳腺病专业委员会委员
参与多项国际、国内多中心临床研究。
以第一作者发表SCI文章10余篇，累计发文影响因子 (仅第一作者或通讯作者) 51.474分。
主持国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省医学科研基金，广州市科技基金，广东省中医药局科研项目，吴阶平医学基金各1项
参与国家自然科学基金，广东省自然科学基金多项。
乳腺癌在女性中是最普遍的恶性肿瘤，2020年全球最新癌症数据显示，乳腺癌新发病例约230万例，成为全球最常见的癌症，也是导致女性因癌症死亡的主要因素[1,2]。HER2基因属于人表皮生长因子受体（Human epidermal growth factor receptor, HER/ErbB）家族，该基因在17号染色体上，编码ERBB2蛋白[3]。该家族还包括其他3种I型跨膜受体：HER1（EGFR）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4），同属于受体酪氨酸激酶[3]。HER2蛋白分为胞外区、跨膜区及胞内区，其胞外区是一个四域结构，有两个L域（I和Ⅲ）和两个富含半胱氨酸的域（Ⅱ和Ⅳ）[4,5]。在没有配体的情况下，结构域Ⅱ二聚化臂能与结构域Ⅳ的分子内相互作用被隐藏起来，自动被抑制[4,6]。当存在配体时，受体被激活涉及配体分子同时结合域I和域Ⅲ，结构域Ⅱ中的二聚化介导的异二聚或同二聚形成，胞内结构域中的激酶活性片段开始发挥作用，信息由下游PI-3K/AKT信号通路转导，AKT磷酸化，继续激活下游底物如NF-κB从而影响细胞的增殖分化及凋亡[4,7-9]。HER2阳性乳腺癌是指HER2基因扩增或HER2蛋白过表达，其在乳腺癌中占15%-20%[10]。相较于其他类型乳腺癌，HER2阳性型乳腺癌是一种侵袭性较强，早期易复发转移且预后较差的乳腺癌亚型[10,11-13]。但近年，抗HER2 ADC在乳腺癌治疗领域飞速发展，药物的迭代显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。
“魔法导弹”——ADC简介
早在百年前，免疫学之父Paul Ehrlich就提出通过“Magic Bullet”将毒性药物靶向递送至微生物或肿瘤细胞的概念。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由单克隆抗体、连接子与细胞毒载药结合而成的新型抗肿瘤药物[14]。抗HER2 ADC 药物进入体内后，单抗部分特异性地与肿瘤细胞表面的HER2抗原选择性结合，借助抗原-抗体复合物被内吞的作用被细胞摄取进入内含体，随后内含体成熟并与溶酶体融合，在溶酶体中连接子被特定的蛋白酶水解或单抗被降解而释放出偶联的毒素，毒素再透过溶酶体膜而进入胞浆，与微管蛋白或 DNA 结合而发挥杀伤肿瘤细胞的作用[15,16]。从机制上讲ADC药物结合了单克隆抗体的特异性及细胞毒载药的细胞杀伤作用，能同时克服传统化疗缺乏肿瘤特异性，剂量依赖性细胞毒性，治疗窗较窄和传统靶向治疗缺乏较强的细胞毒性，易发生耐药的局限性。ADC药物具有更精准高效杀伤肿瘤细胞，并且有效降低细胞毒载药对其他正常组织细胞的毒副作用，更好地保障用药安全。因此，ADC 药物比单抗药物的药效更强，在保持与化疗药物疗效相当的情况下具有系统毒性更小的特征（图1，图2）。
图1 ADC结构[17]
图2 抗HER2 ADC的作用机制[18]
狂飙的抗HER2 ADC
威力初显——首个抗HER2 ADC药物T-DM1
恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）打响了抗HER2 ADC 药物在HER2阳性乳腺癌领域运用的第一枪。T-DM1主要由三部分构成：1)靶向HER2 的曲妥珠单抗；2)美登素衍生物类型的微管抑制剂 DM1；3)稳定的硫醚类连接物 MCC4-[N-maleimidomethyl]cyclohexane-1-carboxylate）。MCC-DM1复合物称之为 emtansine。药物抗体比率DAR平均值为3.5，其细胞毒载药DM1是一种强效的微管抑制剂衍生物，细胞毒性是常见的紫杉醇药物的24-270倍，阿霉素的100-1000倍[19]。T-DM1通过抑制HER2信号通路和破坏微管网络诱导细胞周期停止和凋亡。EMILIA研究结果[20]确立了T-DM1 治疗HER2阳性晚期乳腺癌曾经标准二线治疗地位，也是ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌立起的第一座里程碑。研究共入组了991 例既往紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，随机1：1分组接受T-DM1单药和拉帕替尼联合卡培他滨治疗，研究结果显示：T-DM1组的中位PFS为9.6个月，拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月（HR=0.65；95%CI：0.55-0.77；P<0.001），在第二次期中分析时，中位mOS分别为30.9个月vs 25.1个月；HR=0.68；95%CI：0.55-0.85；P<0.001）。T-DM1组的客观缓解率更高（ORR:43.6% vs 30.8%；P<0.001）；且3-4 级 TRAEs发生率更低（41.8% vs 57.0%）。2013 年2月FDA 批准T-DM1用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者(二线治疗) [21]。
在HER2阳性早期乳腺癌的辅助强化阶段，KATHERINE Ⅲ期临床研究共纳入1486例HER2阳性新辅助non-pCR的早期乳腺癌患者随机1：1分配至T-DM1治疗组和曲妥珠单抗治疗组，结果显示：T-DM1治疗组对比曲妥珠单抗治疗组的3年无浸润性癌生存率提高，降低了50%的复发风险（89.7% vs 83.0%，HR=0.50，P<0.001），远处复发率降低（10.5% vs 16.3%）[22]。KATHERINE的研究结果开创了HER2阳性早期乳腺癌领域辅助阶段高复发风险人群的筛选和强化治疗模式[23]。
势不可挡——抗癌“神药”T-DXd
T-DXd属于新一代ADC，是近年来最受关注的以HER2为靶点新兴药物[24-27]。T-Dxd由曲妥珠单抗、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类似物 exatecan 衍生物DXd组成。首先，T-Dxd中偶联的载药(DXd)为高度活性的拓扑异构酶I抑制剂，其活性是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，是常用化疗药的1000倍。DXd通过与DNA结合，导致DNA合成受阻，发挥细胞毒作用，同时载药DXd避免与紫杉醇等微管蛋白抑制剂的交叉耐药；其次，T-Dxd药物抗体比为8：1，远高于T-DM1的3.5：1，更高的DAR使得T-Dxd具有更强的抗肿瘤活性；最后，T-Dxd偶联的载药在精准杀灭HER2高表达肿瘤细胞后，同时利用载药良好的膜通透性，进入临近的肿瘤细胞，发挥“旁观者效应”，对旁邻肿瘤细胞产生杀伤作用。T-Dxd凭借临床试验中展现的卓越疗效，获得多个突破性药物资格，尤其是在多线治疗后的乳腺癌及其他 HER2 阳性/突变的癌种方面[28]。T-Dxd目前在乳腺癌领域开展中的临床研究众多，其中奠定“神药”地位的DESTINY-Breast 系列已从DESTINY-Breast 01铺设至DESTINY-Breast 15，布局HER2阳性、HER2低表达乳腺癌早期辅助、新辅助、晚期一、二线与后线各阶段治疗。
DESTINY-Breast01[29]是一项Ⅱ期多中心研究，评估了T-Dxd用于既往经过两种或两种以上抗HER2治疗的晚期乳腺癌的疗效和耐受性。研究纳入184例患者，这些患者100%接受过曲妥珠单抗治疗，100%接受过T-DM1治疗，65.8%接受过帕妥珠单抗治疗，中位既往治疗线数为6线。经过20.5个月的随访后，仍有37例患者(20.1%)在接受T-Dxd治疗，ORR达 61.4%，DOR达20.8个月，DCR 97.3%，PFS 19.4个月，中位OS 29.1个月。超后线患者使用T-Dxd仍能有如此亮眼的疗效数据，也使得T-Dxd在国内未上市阶段就被临床工作者与患者群体寄予厚望。基于DESTINY-Breast 01的研究结果，FDA于2019年12月21日加速批准T-Dxd用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。
DESTINY-Breast 01和EMILIA研究结果让我们看到了ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌中大有可为，但孰优孰劣尚未有定论，为头对头比较T-DM1与T-Dxd的疗效与安全性，DESTINY-Breast03应运而生。DESTINY-Breast03研究[30,31]，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性、不可切除和（或）转移性乳腺癌受试者中对T-Dxd与T-DM1进行评估比较的多中心、随机、开放标签、阳性对照Ⅲ期试验。研究结果：接受T-Dxd治疗的患者比接受T-DM1治疗的PFS改善了三倍，分别是28.8个月对比6.8个月 (HR 0.33；95% CI：0.26-0.43; P<0.000001)。T-Dxd组的确认ORR是T-DM1组的两倍以上 (78.5% vs 35.0%，P <0.0001)。在接受T-Dxd治疗的患者中观察到55(21.1%)例CR和150 (57.5%)例PR，相比之下，在接受T-DM1治疗的患者中观察到25(9.5%)例CR和67(25.5%)例PR。安全性方面与既往临床试验中的特征一致，未发现新的安全性问题。DESTINY-Breast03的研究将既往二线治疗中T-DM1不到1年的中位PFS直接提升到28.8个月，甚至降维打击了CLEOPATRA研究[32]中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）方案一线治疗18.7个月的中位无进展生存期。T-Dxd成为第一个成功挑战HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准T-DM1的方案，可谓一骑绝尘，这也标志着二线治疗迎来新标准。基于惊艳的疗效，2022年NCCN指南也将T-Dxd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。
与其他分子分型乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌更易发生脑转移，发生率为30%-55% [33]。由于血脑屏障的存在，既往药物治疗对乳腺癌脑转移病灶疗效远不及颅外病灶，多数方案颅内客观缓解率（ORR）有限。近年来，T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中也取得了积极的成果。DESTINY-Breast01研究基线稳定性脑转移亚组（n=24）[34]，接受T-DXd治疗的ORR为58.3%[95% CI：36.6% -77.9%]，8例患者(47.1%)获得颅内CR或PR。7例(41.2%)患者获得颅内SD。中位PFS和缓解持续时间（DoR）分别为18.1个月和16.9个月。对比无脑转移的患者 (n = 160)，ORR 为61.3%，mPFS为16.4个月。DESTINY-Breast03研究基线稳定性脑转移亚组 (n = 82)中[35]，T-DXd和T-DM1组分别纳入了43例和39例稳定性脑转移患者。结果显示，T-DXd治疗可显著改善脑转移患者的PFS、ORR、脑转移患者的颅内反应。T-DXd组的中位PFS为15个月，显著优于T-DM1的3个月，两组12个月的PFS率分别为72.0%和20.9%(HR= 0.27;95% CI：0.13-0.45)。T-DXd组ORR为67.4%，而T-DM1组为20.5%。并且T-DXd能够显著缓解稳定性脑转移颅内病灶，颅内ORR，T-DXd组为63.8%，T-DM1组为33.3%。两组颅内病灶CR率分别为27.8%和2.8%。TUXEDO-1[36]是一项前瞻性、开放标签、单臂、II期研究。入组年龄≥18岁的HER2阳性乳腺癌新诊断的未经治疗的脑转移或既往局部治疗后进展的脑转移患者，既往治疗包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，无指征需要立即进行局部治疗。15名患者被纳入意向治疗人群。2例(13.3%)患者颅内CR，9例(60%)有颅内PR，3例(20%)颅内SD，总体颅内ORR率为73.3%(95%CI：48.1-89.1%)。ROSET-BM试验是一项多中心、回顾性病例研究，研究纳入了伴脑/脑膜转移的HER2 阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd 治疗。纳入患者中，70.2% (n=73)为活动性脑转移，16.3% (n=17) 为活动性脑转移伴脑膜转移，1.9%（n=2) 仅为脑膜转移。在104例伴脑/LMC的HER2阳性晚期乳腺癌患者（总分析人群）中，中位PFS为16.1个月，中位OS未达到。中位治疗失败的时间（TTF）为9.7个月[37]。上述研究成果共同表明，T-DXd针对基线伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者，能发挥显著的抗肿瘤活性，并且患者的颅内、颅外病灶均能获益。值得开展大型Ⅲ期临床研究（DESTINY-Breast12）以进一步验证T-DXd的脑转移治疗活性；另外，也有研究（HER2CLIMB-04）正在探索T-DXd联合TKI在HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性。
道阻且长——抗HER2 ADC的耐药机制
目前多种抗HER2 ADC在HER2阳性乳腺癌中逐步被运用，但有惊喜就有遗憾，许多患者终究仍会面临耐药问题，如何克服耐药将抗HER2治疗的道路铺得更远？深入理解耐药机制对于后续新药研发优化和提供预测生物标志物至关重要。而抗HER2 ADC的耐药机制可分为ADC药物耐药机制与HER2阳性乳腺癌特有的耐药机制。跟据ADC药物结构设计的特点与其作用机制原理，耐药机制大致可归结为：抗体介导耐药，药物运输异常，溶酶体功能异常，与载药相关耐药，信号通路相关耐药[17]。
图3 抗HER2 ADC的耐药机制。(A)乳腺癌的耐药机制;(B) HER2阳性乳腺癌特异的耐药机制[17]
1.抗体介导耐药
1） HER2表达下调
靶点表达下降是抗原-抗体结合不足的常见机制。HER2表达下调和结合降低见于T-DM1耐药细胞系，表明HER2表达丢失是T-DM1的耐药机制。例如，在II期临床研究中观察到高HER2表达水平与T-DM1疗效的相关性[38,39]。DASIY研究旨在探索T-DXd的疗效和耐药机制。这是一项II期、多中心、开放标签试验(NCT04132960) 平行入组HER2阳性(n=72)、HER2low (n=74)或HER2 0(n=40) 转移性乳腺癌。在基线和PD样本中评估了HER2免疫组化，在继发耐药中发现65%(13/20)的患者HER2表达降低。不同的HER2表达情况，T-DXd的基因组反应不同，尽管HER2表达随着T-DXd的进展而下降，但无强有力的证据表明T-DXd被摄取是主要的耐药机制[40]。
2） HER2突变
既往研究结果显示，HER2体细胞突变率为2.24%（28/1248），如果HER2阳性乳腺癌患者发生激酶结构域突变则对抗 HER2靶向治疗产生耐药，患者预后差[41]。
另一项DAISY研究中，生物标志物探索结果显示基线时88例患者中有5例 (6%) 检测到 ERBB2 半合子缺失，其中4例对 T-DXd 无反应，提示ERBB2半合子缺失突变可能与T-DXd原发耐药有关[40]。
3） HER2表达瘤内异质性
既往T-DM1的研究[42]发现，对于存在瘤内异质性的HER2阳性乳腺癌患者，T-DM1+帕妥珠单抗新辅助治疗，病理完全缓解（pCR）率为0%，与之相对应的，无瘤内异质性的患者pCR为55%，疗效差异巨大，也证实了传统的抗HER2治疗无法克服HER2异质性。新型ADC药物T-DXd具备可裂解的连接子以及高通透性的载荷，有强效的旁观者效应，提示T-DXd可能克服瘤内异质性。DAISY研究结果为这一现象提供了直观的证据。可以看到，HER2表达的细胞在空间上距离较远，则应答率较低，但如果距离较近，则应答率较高。提示T-DXd应答与HER2 IHC0细胞比例及其空间分布有关，T-DXd可以部分克服瘤内异质性[40]。
4） 增加NRG1-HER3
体外研究，加入HER3的配体NRG1可以促进HER2/HER3的二聚化，并激活PI3K-AKT途径，可以降低肿瘤细胞对T-DM1的敏感性。T-DM1治疗，可以增加HER3和NRG1的表达[43]。
2 药物运输异常
1）内吞受损
HER2-ADC 与HER2结合后，被内化进入核内体，是其发挥生物学效应的重要一步。内吞受损是ADC耐药的另一机制。Endothilin A2 (Endo II)可以促进这一过程，其表达受损和HER2内化降低相关，体外试验，敲除Endo II可以降低肿瘤细胞对于T-DM1的敏感性[44]。
2） 质膜药物外排泵的表达和活性增加
外排泵表达和/或活性增加，已成为化疗耐药重要机制。关于T-DM1，ATP结合(ABC)转运体可以将化合物Lys-MCC-DM1喷射到细胞外，阻止其与微管蛋白结合。体外实验，抑制转运体活性可恢复肿瘤细胞对T-DM1的敏感性[45，46]。
3）溶酶体功能受损
不可裂解ADC的裂解依赖于溶酶体酶活性，需要V-ATP酶介导的高度酸性环境。V-ATP酶抑制可降低T-DM1活性代谢产物产生。溶酶体pH的增加，以及溶酶体酶活性降低，V-ATP酶的异常活性降低，是对T-DM1 产生耐药性的原因[47]。
4）载药相关耐药
载药是ADC抗肿瘤活性的主要成分。很多细胞通过上调药物外排泵和干扰药物沉积而发展耐药性。例如不同T-DM1耐药细胞中可观察到多药耐药相关蛋白MRP1，MRP2和MDR1 [46]。DASIY研究，T-DXd用药后进展时20%（4/20）的患者发现SLX4突变，既往研究显示，SLX4编码DNA修复蛋白，调节内切酶，是与DNA损伤修复相关的基因，而T-DXd的载荷是拓扑异构酶I抑制剂，其通过作用于DNA 拓扑异构酶 Ӏ 抑制DNA的复制和转录，导致DNA损伤，诱导肿瘤细胞凋亡。研究者进行了体外细胞实验，认为SLX4 突变可能诱导DXd的继发性耐药，但是既往无肿瘤耐药相关研究报道，因此还需进一步证实[40]。
5）信号通路相关改变
PI3K)/Akt和mTOR信号通路是HER2下游相关的重要通路。这条通路的上调是一种已知的抗HER2治疗耐药机制。PTEN缺失负调控PI3K信号通路。T-DM1耐药细胞系BT-474M1中，加入泛PI3K抑制剂GDC-0941，可以增加BT-474M1细胞系对T-DM1治疗的敏感性，同时观察到PTEN表达下降[46]。在EMILIA研究中，相比较PTEN正常表达或表达增加的患者，PTEN无表达或表达下降的患者更能从T-DM1治疗中获益[48]。此外，PI3K/AKT通路也可以被HER2/HER3异源二聚体激活，在TDM-1耐药细胞中观察到 HER3受体及其配体神经调节蛋白NRG1的高表达[49]。最后，对T-DM1敏感的HER2阳性乳腺癌细胞系中，使用ADC治疗导致细胞 cyclinB1增加，并在细胞周期的G2/M期停止。然而，在对T-DM1耐药的细胞中没有观察到这种现象，因为细胞cyclinB1没有发生积累。在该研究中，亲本细胞系中cyclinB1的沉默产生了对T-DM1的抗性，而增加cyclinB1部分地使抗性细胞系致敏[46]。其他可能参与T-DM1耐药的潜在机制和途径包括:EGFR过表达，STAT3激活，ROR2过表达，微管蛋白βIII的形式改变，微管蛋白突变，YES1扩增[50]。
行之将至——抗HER2 ADC耐药的应对策略
抗HER2 ADC耐药机制的探索帮助我们了解问题之所在，寻求新策略用于改善抗HER2 ADC疗效和克服耐药。例如T-DM1不可裂解连接子旁观者效应不足，限制了HER2异质性表达肿瘤中的疗效，新型ADC T-DXd克服了这一障碍。由于具有可裂解连接子，更高DAR和更强载药，T-DXd对于HER2低表达和瘤内异质性表达肿瘤具有更佳疗效。抗体工程化对于ADC也具有重要作用。双抗体结合部位抗体是克服耐药的有效方法，可增加结合，具有更快的HER2内化。ZW49使用抗HER2双结合部位抗体ZW25，在HER2高低表达模型中都显示出活性。组织蛋白酶B是一种溶酶体酶，可裂解连接子。具有组织蛋白酶B裂解连接子的ADC如SYD985对于抗原低表达或内化通路缺陷肿瘤具有活性。新型载药也可克服耐药。双载荷ADC也用于克服HER2异质性和耐药[17]。
总结
抗HER2 ADC显著改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，但是仍存在耐药的挑战。深入了解抗HER2 ADC耐药机制并开发出克服耐药的潜在策略对于进一步提升乳腺癌患者的生存获益至关重要。目前，尚有多款ADC的研究正在进行，并且更多国产ADC药物的研发也在如火如荼地开展中，克服抗HER2 ADC耐药，未来可期。
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