浙江省肿瘤医院 肝胆胰胃内科
助理研究员
主要从事胃肠道肿瘤的综合诊疗及基础研究
至今已发表SCl论文7篇，其中第- (或共同) 作者4篇，包括Science Bulletin (IF 18.9)、Acta Pharmacol
Sin (IF 8.2)、JMolCell Cardiol、MedicalOncology等杂志。一作累计总影响因子35.3，总被引次数31次,
H指数3
主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和中国博士后面上基金
浙江省肿瘤医院胃癌MDT团队秘书
1.胃癌的临床现状
胃癌（Gastric cancer，GC）/胃食管结合部腺癌（Adenocarcinoma of esophageal-gastric junction，AEG）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症患者死亡的主要原因。2020年全球有100多万例新发病例，超过77万患者因胃癌死亡，胃癌发病率和死亡率分别高居第5位和第4位[1, 2]。中国是胃癌高发国，由于幽门螺旋杆菌感染和饮食习惯等因素，胃癌的发病率和死亡率居于所有癌症中第三位[3]。
在我国，早期胃癌患者占比低，仅有约20%，大多数患者确诊时已为中晚期。手术切除是胃癌的主要治疗手段，但由于人群分期晚，术后复发转移几率大。对于术后复发或转移性胃癌患者，全身性药物治疗是主要选择，靶向治疗、免疫治疗等新型药物在晚期胃癌治疗中已取得快速进展。但由于总体人群分期晚，整体预后仍然不佳，严重危害国民健康。
2.胃癌免疫治疗的研究现状
2.1 转移性胃癌免疫治疗的发展历程
近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗取得突破性进展。KEYNOTE-059研究和ATTRACTION-2研究显示，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗单药用于胃癌三线及后线治疗显著改善患者生存。因此，2017年国内外指南增加了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期胃癌三线及后线治疗中的适应证[4, 5]。随着对免疫治疗机理的逐步解析，胃癌免疫治疗临床研究也从后线推进到一线。
CheckMate-649、ORIENT-16、RATIONALE 305、KEYNOTE-859四项III期临床研究显示，在标准一线化疗基础上联合PD-1单抗显著改善晚期胃癌患者生存[6]。因此，国内外指南均将免疫联合化疗写入晚期胃癌一线标准治疗方案中。在这四项研究中，尽管免疫联合治疗在全人群中均观察到生存获益，但在PD-L1表达阳性人群中获益更为显著。例如，在ORIENT-16研究中，信迪利单抗联合化疗延长全人群OS至15.2个月，延长PD-L1 CPS≥5胃癌患者人群OS至18.4个月。类似地，今年ASCO大会报道的KEYNOTE-859研究结果同样提示，在化疗基础上联合帕博利珠单抗，在总体人群和PD-L1 CPS≥1人群中OS仅延长1.5和1.6个月，而在PD-L1 CPS≥10人群中OS延长近4个月[7]。因此，在《2022年CSCO胃癌诊疗指南》中，免疫联合化疗方案对于PD-L1 CPS≥5的人群为I级推荐，对于PD-L1 CPS<5或检测不可及的人群为II级推荐。
尽管在后线和一线均取得一定成功，但胃癌免疫二线治疗疗效尚不明确。III期KEYNOTE-061研究纳入395例PD-L1 CPS≥1的胃癌二线患者，随机接受帕博利珠单抗或紫杉醇治疗，两组OS基本相似（9.1个月vs 8.3个月），显示二线免疫单药治疗未能超越化疗[8]。探索性分析结果表明，组织的肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，TMB）与胃癌二线免疫治疗疗效呈显著相关性[9]。2年的随访数据显示，随着PD-L1表达的增加，帕博利珠单抗比紫杉醇具有更长远的生存获益（CPS≥5人群OS：10.4个月vs 8.3个月；CPS≥10人群OS：10.4个月vs 8.0个月）[10]。此外，Kaplan-Meier 曲线在CPS≥1人群中的交叉现象强调了其他生物标志物的重要性。因此，寻找更多预测标志物，精准筛选免疫优势人群，使其获得长期生存获益，具有重大创新价值和临床需求。
2.2 围手术期胃癌免疫治疗的发展历程
中国胃肠肿瘤外科联盟2017年的全国数据显示，局部进展期胃癌患者比例约70%。手术切除仍是胃癌唯一可能治愈的方式，但由于人群分期晚，术后复发转移几率大，尤其IIIC期胃癌患者的5年生存率仅为18.9%。虽然胃癌围手术期治疗近年来取得了长足的进步，但传统化疗模式已达治疗瓶颈，患者远期疗效有待提高，这一现状亟待新的治疗方案来实现突破。免疫治疗已被证实能为晚期胃癌患者带来良好生存获益，那加入到围手术期治疗中是否能同样提高局晚期胃癌患者的长期生存呢？作为具有前景的方向之一，免疫治疗是当前胃癌围手术期治疗的研究重点。多项研究正在积极开展中，部分已获得初步结果，有成有败。
新辅助免疫治疗为局晚期胃癌治疗带来新的曙光。2022年ASCO大会上报告了DANTE研究的中期结果，显示围手术期阿替利珠单抗联合FLOT与FLOT组相比，在病理降期和病理缓解上显示出获益，且在PD-L1高表达和MSI-H人群获益更明显[11]。今年的ASCO大会上，徐瑞华教授领衔的一项II期研究纳入108例局晚期可切除胃癌患者，发现围手术期特瑞普利单抗联合化疗可改善患者的病理退缩，具体表现为TRG0/1比例（44.4% vs 20.4%）、pCR率（24.1% vs 9.3%）、降期比例（46.3% vs 22.2%）的显著提升[12]。在胃癌特殊亚型上， GERCOR NEONIPIGA研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助序贯纳武利尤单抗辅助治疗MSI-H/dMMR胃癌患者的有效性，共入组32例患者，R0切除率为100%，TRG 1级为58.6%。中位随访12个月后，31例患者均存活，其中30例未复发，取得可喜结果。然而，也有一些研究取得阴性结果。今年6月份，默沙东正式宣布帕博利珠单抗联合化疗围手术期治疗局晚期可切除胃癌（KEYNOTE-585）研究失败。与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗的加入使pCR获得显著改善，但EFS未能达到统计学显著差异（具体数据暂未披露）。
目前，对于胃癌辅助免疫治疗的作用尚无定论。2023年ESMO会议上公布了II期研究EORTC 1707 VESTIGE最新结果。该研究纳入240例新辅助化疗后手术切除的高复发风险（ypN+和/或 R1）胃癌患者，按1:1比例随机分配至接受术后辅助化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗[13]。结果显示，双免治疗组相较于化疗组并未改善患者的的DFS（11.9个月 vs 23.3个月），提示化疗在胃癌全病程管理中的地位依然不可替代。今年ASCO会议上，III期ATTRACTION-5研究公布了纳武利尤单抗联合化疗术后辅助治疗病理学 III 期胃癌的疗效。联合组和单纯化疗组3年的RFS率分别为68.4%和65.3%，未达到主要研究终点[14]。在亚组分析中，ECOG评分1分、病理IIIC期、PD-L1≥1% 的患者能够从辅助免疫治疗中获得显著获益。另一项单臂II期研究纳入D2术后组织学确认的PD-L1阳性、dMMR或EBV阳性的III期胃癌患者，接受卡瑞利珠单抗联合多西他赛联合S-1术后辅助治疗。中位随访时间25个月后，2年的OS率和RFS率分别为88.9%和92.3%，显示出良好疗效和可接受安全性，再次印证精准筛选优势人群对于提高胃癌术后辅助免疫治疗疗效的重要性。
图1 免疫治疗改写晚期胃癌治疗格局
2.3 胃癌精准免疫治疗的必要性
免疫治疗具有独特“拖尾效应”，响应人群能获得长期生存获益。2023年ASCO GI会议上，CheckMate-649研究的3年随访结果显示，在标准化疗基础上联合纳武利尤单抗治疗将胃癌一线患者3年生存率从10%提升到17%，同时健康相关生活质量维持较好，提示部分患者能从免疫治疗中获得长远获益[15]。尽管胃癌免疫治疗具有广阔治疗前景，但胃癌对免疫治疗的应答率低，总体获益人群偏少。目前，在胃癌免疫治疗中用于疗效预测的较为成熟的指标包括PD-L1、EBV阳性、MSI-H、TMB及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。然而，由于胃癌患者异质性大，上述指标不足以精准筛选出免疫优势人群，目前尚无统一的免疫治疗预测指标。因此，寻找新型生物标志物，精准筛选免疫优势人群，使得非响应者免于经济负担和不良反应具有重要社会效益，是当前胃癌领域的研究热点。
3. 单一组学技术在胃癌免疫治疗中的应用进展
近年来，高通量测序技术的进步和普及，使得从多维度揭示胃癌的驱动事件及免疫应答内在机制，并建立新的精准诊疗模型成为可能。多种组学技术通过描述从DNA到代谢物的几乎所有生物分子，对胃癌免疫响应机制进行系统表征，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等（图2）。已有一些团队通过单一组学在胃癌中开展了免疫疗效预测标志物的鉴定工作，现概括如下。
图2 多组学技术在表征胃癌微环境中的应用[16]
3.1 基因组学和表观基因组学
基因组即指生物所具有的携带遗传信息的遗传物质的总和，包括所有的基因和基因间区域。测序方式包括全基因组测序（WGS）、全外显子组测序（WES）、基因包测序（Panel）等。在胃癌中，已有多项研究揭示特定基因组特征与免疫治疗疗效的相关性。徐瑞华/张东生教授团队的一项研究纳入共46例进行免疫联合化疗治疗的胃癌患者，每例患者收集组织样本、基线血浆样本、最佳疗效血浆样本、进展后血浆样本进行Panel测序。研究发现ctDNA丰度下降预示更好的免疫治疗疗效，且治疗后第一次ctDNA阴性患者免疫治疗疗效更佳[17]。通过分析ctDNA突变图谱，发现基线TGFBR2、RHOA和PREX2基因突变影响免疫治疗的PFS，证实ctDNA丰度及特定基因突变对胃癌免疫疗效具有重要预测价值。
表观遗传变化在不影响核酸序列的条件下，通过对核苷酸和蛋白质进行化学修饰从而调控基因表达和功能，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质修饰等。越来越多的证据表明，表观遗传变化在肿瘤发生发展和抗肿瘤免疫调控中发挥重要作用[18]。早期胃癌可利用启动子区表观遗传修饰引起的可变转录起始位点使免疫原性N-末端肽的表达降低，促进肿瘤免疫逃避。一项对晚期胃癌免疫治疗队列的研究发现，高可变启动子利用率的胃癌患者表现出T细胞活性标志物水平下降、低免疫治疗反应率、以及更短的mPFS[19]。因此，可变启动子利用率是胃癌免疫治疗耐药的潜在机制，也是预测胃癌免疫治疗疗效的新型生物标志物。
3.2 转录组学和蛋白质组学
转录组测序可反映肿瘤中正在进行的基因表达程序，捕捉基因表达的动态过程，有助于理解肿瘤发生、发展、耐药的分子机制。廖望军教授团队基于转录组数据，开发了肿瘤微环境评分体系（TME score），可预测胃癌免疫治疗单药或与化疗或抗血管生成药联合使用的疗效，且在预测性能上优于TMB、免疫检查点分子等其他标志物，强调了肿瘤微环境评估对胃癌免疫治疗疗效的重要预测价值[20]。曹雪涛/王春梅/徐瑞华课题组通过RNA测序检测了27例接受特瑞普利单抗治疗的难治性晚期胃癌患者的活检标本，筛选到MFSD2A基因相较于PD患者，在PR患者组织中显著上调[21]。后续实验结果显示，MFSD2A通过抑制环氧化酶2-前列腺素合成，阻断胃癌细胞释放TGFβ1，促进CD8+T细胞激活并减少其耗竭，最终协同增敏PD-1抑制剂疗效。
近年来，转录组研究进入空间转录组阶段。该技术可以同时获得细胞的基因表达数据和空间位置信息，探明肿瘤内不同空间位置的分子表达差异，推动对肿瘤微环境的深度解析。贺玖明/季加孚/步召德教授团队利用空间转录组、空间代谢组及空间脂质组技术对胃癌组织进行了保留空间组织定位信息的多组学探索，揭示了胃癌的代谢重塑及细胞特异性的基因-代谢物-脂质间关联，成果于今年发表在《Nature Communications》杂志上[22]。尽管空间转录组技术在肿瘤领域具有重要应用潜力，但受限于成本较高、分辨率欠佳、数据解析难度高，目前仍未达到广泛应用，其对胃癌免疫治疗疗效预测的作用也有待研究。
蛋白质是连接基因型与表型的关键要素。因此，相较于基因组或转录组，蛋白质组能更准确地反映细胞的真实状态，在肿瘤的早期诊断和疗效评估等方面发挥重要作用。随着质谱检测技术和数据处理方式的进步，高通量蛋白质组测序在肿瘤中的应用日益广泛。2021年，Y Loriot等人利用最新的Olink蛋白组技术对基线血浆样本进行蛋白质组测序和分析，筛选到基线升高的白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor，LIF）水平与胃癌免疫治疗患者的不良临床结局相关，且在独立外部队列中进行验证[23]。同时，LIF是一种独立于PD-L1表达水平和肿瘤CD8+T细胞浸润水平的新型免疫疗效预测标志物，或许能更好对胃癌免疫治疗人群进行精准分层。
3.3 代谢组学和宏基因组学
细胞代谢重编程是癌症的重要标志之一。近年来，代谢组作为一种新兴组学技术，在肿瘤中的应用愈来愈广泛，包括疾病风险评估、肿瘤早期筛查、肿瘤亚型鉴别和治疗疗效监测等[24]。在胃癌中，程向东教授团队回顾性收集全国多中心的962例胃癌患者和982例非胃癌患者外周血血浆，通过纳米颗粒增强激光解吸/电离-质谱技术构建了血浆代谢指纹图谱，并构建了由21个代谢物组成的胃癌诊断模型，其在验证集中的AUC值达到0.907-0.940，并在264例前瞻性队列中得到有效验证[25]。以上结果表明，外周血血浆代谢物可作为胃癌早期检测的生物标志物，为胃癌患者早期接受根治性手术和改善生存预后提供了机会。而在治疗响应上，目前暂无基于代谢组探究胃癌免疫疗效预测标志物的相关研究。
微生物组已成为肿瘤研究中越来越受关注的领域。常见的菌群检测方式有两种，16s rRNA测序主要用于研究肠道菌群的物种组成及物种多样性，适用于对菌群种类进行基本了解；而宏基因组测序通过对整个微生物群落的DNA进行高通量测序，可以获知肠道菌群丰度、菌群组成、菌群多样性、基因组成及功能等多维度信息。最近的研究表明，肠道菌群与肿瘤免疫治疗疗效密切相关[26]。在胃癌中，彭智/沈琳团队建立一个前瞻性胃癌队列，纳入117名HER2阴性的晚期胃癌患者分别接受单纯化疗、单纯免疫治疗、免疫联合化疗方案。通过检测患者基线的肠道菌群，发现在免疫治疗单药或联合化疗组中，乳酸菌在响应者中明显富集，且与PFS获益存在显著正相关性[27]。上述结论在外部队列中得到进一步验证，揭示肠道菌群是潜在的胃癌免疫治疗患者的分层标志物[27]。
3.4 单细胞组学
肿瘤表现出瘤间和瘤内的显著异质性。基于大量混合细胞的传统组学技术仅提供多个细胞的平均测量值，掩盖了不同细胞亚群的重要特性。而单细胞测序以单细胞分辨率为特征，重点关注肿瘤细胞间的差异，揭开肿瘤内部更深层次的特征，包括单细胞基因组测序、单细胞转录组测序、单细胞蛋白质组测序等。当前，单细胞测序正成为指导肿瘤精准治疗的有力工具，为肿瘤内异质性、肿瘤微环境重编程、肿瘤侵袭转移和治疗耐药性等多个临床问题开辟新的视野[28]。
在胃癌中，已有多项研究通过单细胞测序揭示了胃癌细胞谱系多样性和瘤内异质性[29-32]。例如，新加坡的研究团队对31名胃癌患者的48个肿瘤样本进行单细胞转录组测序，发现浆细胞比例增加是弥漫型肿瘤的一个新特征，还发现了不同的癌症相关成纤维细胞（CAF）亚型，其中INHBA-FAP高的CAF亚群是临床预后不佳的预测因素[29]。然而，目前基于单细胞测序探究胃癌免疫治疗疗效标志物的研究仍较少。一项研究对5例局晚期胃癌患者新辅助免疫治疗（卡瑞丽珠单抗联合mFOLFOX6）前后的肿瘤样本进行单细胞转录组测序，发现CD8+ T细胞的高干扰素γ（IFN-γ）特征能够预测胃癌对新辅助免疫治疗的反应[33]。更多的相关研究正在积极开展中，期待结果。
4.多组学整合是指导胃癌精准免疫治疗的必然趋势
目前研究表明，任何一种单一的标志物都难以完全有效地筛选胃癌免疫获益人群。胃癌在基因突变、组织学、和代谢特征等方面均表现出复杂性和异构性，因此从单一组学走向多组学整合分析是肿瘤精准免疫治疗的当前热点和必然趋势，将为肿瘤精准分型、个体化治疗、疗效监测、预后判断等提供新的策略。
近年来已有相关学者开展了基于多组学的肿瘤精准免疫治疗疗效预测的研究工作。悉尼大学的研究团队发起一项含77例转移性黑色素瘤患者的免疫治疗队列，收集基线新鲜肿瘤组织，进行全基因组、转录组、甲基化组等多组学测序与分析，发现IFNγ和TMB的联合模型对免疫治疗反应具有高度预测性（敏感性为89%），且在独立队列中得到验证，有力推动黑色素瘤的精准免疫治疗[34]。最近在肺癌中，Mitchell Chen等人开发了一种新的基于CT影像组学和基因组学的肺癌免疫治疗疗效预测模型，并在2个独立队列中得到验证[35]。
在胃癌中，沈琳教授团队基于dMMR/MSI-H胃癌患者队列，通过整合基因组和转录组数据，发现PI3K-AKT-mTOR通路中的突变基因数（NMP）与肿瘤浸润免疫细胞密度具有显著负相关性[36]。在免疫治疗疗效预测上，高NMP 的患者具有更短的mPFS和mOS，与较差的免疫治疗获益相关[36]。类似地，韩国Jeeyun Lee团队展开了一项前瞻性II期临床试验，招募MSI-H胃癌患者接受帕博利珠单抗单药治疗，并在治疗前后收集肿瘤组织和外周血标本进行WES检测、单细胞转录组测序等检测[37]。研究发现，当患者具有较高的TMB、T细胞浸润更丰富、T细胞受体（TCR）克隆多样性更大，以及基线时干细胞样耗竭T细胞数量较少等特征时，更可能从免疫单药治疗中获益。然而，上述两项研究均聚焦于dMMR/MSI-H特殊胃癌亚型；而对于胃癌整体人群，基于多组学的免疫治疗疗效预测模型相关报道仍较少，亟待更多研究填补领域空白。
图3 多组学指纹图谱助力肿瘤精准治疗[38]
5.人工智能是胃癌精准免疫治疗的有力工具
多组学技术的迅猛发展和广泛应用带来海量测序数据，如何整合和分析这些数据是精准医疗时代的必然技术挑战。人工智能具有强大的计算和模式识别能力，解决了多组学数据的复杂性和异质性，是精准医疗时代强有力的辅助工具。人工智能驱动的多组学分析有望预测患者治疗疗效，改善管理决策，最终为肿瘤患者提供个体化治疗方案。深度学习是人工智能领域最前沿和最有潜力的技术之一，具有在多模态数据中发现非线性和高维关系的高倾向，在处理异构和非结构化数据上具有独特优势，尤其适用于多组学分析[39]。
目前，人工智能和深度学习已经成功应用到了肿瘤发生的全阶段，从早期风险预测、癌症早期筛查，到肿瘤分子分型，再到生存预后和疗效预测。在胃癌早筛方面，程向东教授团队收集328名新确诊胃癌患者及304名对照的舌诊成像及舌苔样本，基于舌诊成像及舌苔菌群，开发人工智能深度学习模型用于胃癌诊断，AUC分别为0.89及0.94，首创了基于中医舌象和人工智能相结合的胃癌诊断与筛查新技术[40]。
在化疗疗效预测方面，Patrick Tan教授团队基于III期SAMIT研究，探究预测胃癌术后辅助化疗疗效的生物标志物[41]。研究者以无病生存时间（DFS）作为标准，将胃癌患者分为紫杉醇敏感组和不敏感组，并对基线胃癌组织进行转录组测序。随后，通过构建随机森林机器学习模型，研究者筛选到了19个能够区分紫杉醇治疗敏感性的标签基因，并在内部验证数据集和外部独立队列中验证了模型效能良好[41]。近期，程向东教授团队提出一种基于深度学习的胃癌新辅助化疗疗效预测方法[42]。该研究纳入了1060例进展期胃癌患者的CT影像和临床信息，通过深度学习的训练与验证，建立了深度学习影像临床模型，预测局部晚期胃癌患者新辅助化疗疗效，为临床制定个性化治疗方案提供新的理论依据。
在免疫治疗疗效预测方面，沈琳教授团队基于一个胃癌免疫治疗队列，对基线肿瘤组织标本进行多重免疫组化分析（包括T/B细胞，巨噬细胞，免疫检查点PD-1，PD-L1，CTLA-4，TIM-3，LAG-3等），通过图形分析技术对肿瘤微环境中免疫细胞功能亚型进行识别，分析其数量以及空间结构规律[43]。该研究最终通过机器学习算法建立了肿瘤浸润免疫细胞特征，证实多维肿瘤浸润免疫细胞的密度和空间分布可以良好预测免疫治疗的反应。近日，李瑞江教授团队通过对2686例胃癌患者CT图像的深度学习和放射组学分析，开发了一种无创评估胃癌微环境状态的放射学模型[44]。该模型可预测局晚期胃癌患者术后辅助化疗和晚期胃癌患者免疫治疗的获益情况，推动胃癌的个性化治疗。
图4 基于人工智能的多组学数据整合分析[16]
6.挑战与展望
从循证医学到精准医学，从传统单一组学到多组学整合驱动，肿瘤精准治疗研究领域取得阶段性成果。免疫治疗已成为晚期胃癌的重要选择，但由于免疫治疗整体应答率低且患者异质性大，精准筛选免疫优势人群十分重要。常规的PD-L1和TMB预测胃癌免疫疗效的特异性和敏感性仍待提高，需整合新型组学分析。多种组学测序技术已被用于探究胃癌的免疫微环境及其对免疫药物的响应机制，包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、单细胞组、宏基因组等。由此而来的海量测序数据也推动了人工智能技术在肿瘤领域的应用，共同推动肿瘤精准医疗发展到更高的水平。
然而，精准医疗在胃癌免疫治疗转化中仍远未达到令人满意的程度。首先，多组学技术的高昂成本、通量限制、操作偏人工化等不足极大地限制了其推广应用，目前优质测序数据仍然稀缺。其次，多组学检测对样本收集规范、样本质检标准、队列设计方案等有更高的要求，样本处理不当和队列均质性欠佳均有可能造成偏倚和重复率差等问题。最后，多组学包含海量异构数据，如何基于人工智能技术提高测序数据可解释性并建立高效预测模型成为一种新的挑战。关于未来的发展方向，医疗机构、检测实验室、科研中心三者应加强合作，医疗结构开展高质量、前瞻性和大样本的免疫队列研究，检测实验室加紧研发高通量、自动化、低成本的测序技术，科研中心对测序发现的关键节点进行体内外功能验证。相信未来，借力人工智能技术和深度机器学习，构建多组学、多模态、多维度的胃癌免疫治疗疗效预测体系，最终实现胃癌免疫治疗诊疗思路的持续更新优化。
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