中国医学科学院肿瘤医院 内科
北京乳腺病防治学会青年委员
北京市乳腺癌协会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会-内科治疗质控协作组 秘书长
Journal of Clinical Oncology 中文版乳腺肿瘤专刊 青年编委
中国医学前沿杂志 (电子版) 青年编委 BMC cancer审稿人
主要从事乳腺癌的综合诊疗及临床转化研究
美国芝加哥大学医院访问学者
至今已发表SCI论文20余篇，20分以上1篇，累计影响因子>70
主持包括国家自然科学基金在内的多项课题。
随着对肿瘤生物学特征理解的不断加深，和新型抗肿瘤药物及技术的问世，抗肿瘤治疗逐渐进入个体化、精准化时代。同时，由于化疗副作用的存在和靶向治疗良好的效果，早期HER2阳性乳腺癌化疗降阶梯的探索逐步增多。这种探索一方面可避免过度治疗，另一方面希望在保证预后的前提下改善乳腺癌患者的生活质量，是非常有意义的尝试。
PHERGain研究概述
PHERGain研究是一项曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）双靶向联合或不联合化疗治疗早期HER2+乳腺癌的Ⅱ期临床试验（NCT5732164），试图探索豁免化疗的新辅助治疗方案。在此研究的早期分析中，37.9%的患者达到了pCR，实现了第一个主要研究终点，全文已于2021年发表于Lancet Oncology。PHERGain研究设计如下图：
2023年的ASCO大会以LBA形式报告了第二阶段的研究终点，即B组中意向治疗（ITT）人群接受手术患者的3年无复发生存率的结果，试图为早期乳腺癌的化疗降阶梯治疗提供指导。
研究方法
纳入确诊I-IIIA期HER2阳性早期乳腺癌患者，按照1：4随机分至A、B两组。A组接受化疗+曲妥珠单抗及帕妥珠单抗治疗(TCHP)；B组仅接受HP双靶治疗（±内分泌治疗）。2个疗程后行PET/CT评估，B组中PET/CT未应答者，及PET/CT应答但术后未达pCR的患者引入化疗，根据患者意向治疗接受手术，进行评估是否达到pCR。
研究结果
本研究共入组356例患者（A组71例，B组285例），其中最后接受手术者分别为63例（89.0%）和267例（93.7%）。在B组中，ITT人群的3年iDFS率为95.4%。中位随访43.3个月后，共报告12个iDFS事件，B组PET应答且未接受化疗的pCR患者中（n=86），仅有1例患者出现同侧局部复发），该亚组3年iDFS率可达98.8%。
研究结论
在HER2阳性早期乳腺癌患者中，单纯曲帕双靶抗HER2治疗安全性较高，约三分之一的患者可以不接受化疗而达到相似的治疗终点，同时显著降低了不良反应的发生。
研究解读及个人思考
思考1：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗降阶梯的理念
早期乳腺癌患者治疗方案的制定有赖于对乳腺癌复发风险的评估。上世纪主要根据患者的TNM分期对复发风险进行评估，随着分子生物学的发展，逐渐发现一些生物标志物，如HER2，Ki67等与乳腺癌预后的相关性，基于此发展出乳腺癌的分子分型，并对复发风险进行分层，使得化疗方案的使用更加精细化。Luminal型乳腺癌中，将多基因检测产品用于指导是否豁免化疗，更是提示我们可以根据患者的肿瘤分子生物学特征，探索合适的生物标志物，从而对某些患者亚群进行降阶梯治疗，促进个体化、精准化、毒副作用更少的治疗方案出现。
目前几种分子分型早期乳腺癌的新辅助治疗中，均有降阶梯治疗的探索。对于HER2阳性乳腺癌来说，已有一些研究探索了新辅助去化疗方案的疗效：Neosphere研究中，给予患者4周期单纯曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，16.8%的患者可达到pCR。WSG-ADAPT研究中，HER2阳性、激素受体阴性的早期乳腺癌患者接受曲帕双靶联合治疗的总pCR率为34.4%。曲妥珠单抗联合TKI的“大小联合”策略中，PAMELA研究显示，无论是否进行内分泌治疗，给予曲妥珠单抗和拉帕替尼的大小联合策略进行新辅助治疗可以达到30.0%的pCR率，在HER2富集型患者中pCR率可提高到41.0%。类似地，在TBCRC006和TBCRC023研究中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼（ER阳性+内分泌），12%-28%的患者可达到pCR。此外，PerELISA研究还探索了Ki67在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中免化疗的价值。对于HR+HER2+新辅助乳腺癌患者，先接受2周来曲唑治疗，如果患者Ki67较基线降低≥20%，则判定为对内分泌治疗敏感，继续5周期来曲唑联合曲帕双靶治疗，在这组人群中pCR率可达20.5%。
PHERGain研究是第一个在HER2阳性早期乳腺癌患者中，采用影像学手段18F-FDG-PET的应答情况进行新辅助化疗降阶梯设计的研究。通过该筛选方法，37.9%接受单纯双靶治疗的乳腺癌患者可达到pCR，进而避免化疗。其设计巧妙，具有独特性。从预后角度来说，WSG-ADAPT HR-/HER2+研究已经初步看到了免化疗方案的pCR获益转换为生存获益——4周期单纯HP方案pCR患者5年iDFS率高达98%；此次ASCO大会更新了PHERGain研究的3年iDFS率，无化疗pCR亚组同样高达98.8%，进一步证实了去化疗方案的长期生存获益。因此，该研究是一次对新辅助化疗降阶梯治疗的成功尝试，无怪乎其主要研究者Dr.Javier Cortés在接受采访时表示：“约1/3的早期HER2阳性乳腺癌患者可以在新辅助治疗时免除化疗并被治愈，过上正常的生活，这是令人惊奇的。”
思考2：寻找预测早期疗效或应答的标志物，以指导更精准及个体化的新辅助治疗策略
PHERGain研究采用2周期后PET/CT应答情况来早期迅速筛选可能对抗HER2治疗疗效较好的患者，同时区分单纯抗HER2治疗疗效欠佳的患者，从而快速调整后续治疗策略，为患者寻求获益一致的同时风险化最小的方案，是一种非常灵活有效，且更精准的设计思路。然而，值得注意的是，在PHERGain研究的抗HER2双靶治疗组中，最后还是有2/3的患者接受了术后化疗，因此筛选合适的HER2阳性患者是豁免化疗的重要前提。
如何通过生物标志物的探索，找到对抗HER2治疗更加敏感的人群，仍然是目前临床面临的挑战之一。2022 ESMO BC大会上，PHERGain研究的研究者Dr.Géraldine Gebhart汇报了通过ROC曲线分析，寻找新辅助治疗2周期后PET/CT中SUVmax较基线下调的最佳cut-off值，从初始的40%提高到77%，然而其敏感性仍有进一步提高的空间。既往多项研究也从不同层面进行了抗HER2新辅助治疗pCR预测生物标志物的探索，如CALGB 40601和PAMELA研究的联合分析中发现，从免疫特征角度，约60%的免疫基因表达与TILs显著相关，10个免疫标记（其中大部分与B细胞相关）在pCR预测方面优于TILs。NOAH、NSABP B-41等经典研究也均从基因组、转录组等层面对pCR预测进行了一定探索。Luminal型乳腺癌新辅助治疗中，部分研究从生物标志物早期变化的角度对pCR预测价值及降阶梯治疗进行设计，其中探索较多的指标为Ki-67。如POETIC研究中，对于早期HR+乳腺癌，基线Ki67≥20%，接受阿那曲唑或来曲唑治疗两周后Ki67降低至＜10%的患者（辅助治疗中70%没有联合化疗），5年iDFS率高达91.6%。提示对于早期HR+乳腺癌，或可根据新辅助内分泌治疗两周治疗前后Ki67的情况，在辅助治疗中豁免化疗。CDK4/6抑制剂的多项新辅助研究，如PALLET研究，也加入Ki-67早期变化指标，虽使更多患者达到细胞周期停滞状态，但并未增加临床缓解率。上述关于生物标志物早期变化的研究主要关注于肿瘤组织的生物学特征变化，但在真正的临床实践中，治疗2周期后的再活检并非广泛被患者接受，如PHERGain研究的影像学指标，或基于液体活检的外周血指标（如ctDNA早期清除率等），也许将更具临床前景和应用价值。
总之，随着对肿瘤分子生物学行为理解的不断深入和治疗手段的不断进步，乳腺癌患者新辅助治疗的个体化、精细化是必然的趋势。如何通过早期生物标志物的变化，来精准预测获益及预后，灵活、精细地设计新辅助治疗方案，以期在有限的时间内达到疗效最大化、副作用最小化，将是我们临床医师孜孜以求的目标。
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