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再放e彩 | 一石二鸟的肿瘤电场治疗

2023年10月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

陈宝师

神经外科副主任医师、医学博士
中国医师协会胶质瘤专业委员会脑肿瘤药物治疗学组委员
中国抗癌协会脑转移癌专业学组委员
在国内外发表论文20余篇，主编书籍一部，参编教材及专业书籍6部，并参加了多项国家级课题及国内外多项针对脑肿瘤的临床药物试验，每年诊治脑肿瘤千余例，具有丰富的神经肿瘤的临床治疗经验
主要专业方向：神经肿瘤综合治疗，化学治疗，免疫治疗，靶向治疗及脑肿瘤的临床实验

研究背景

• 胶质母细胞瘤患者预后不佳，中位生存时间约20个月，1年和5年生存率仅为35%和4.7% ¹。

• 目前改善生存期的治疗方式有限，新的标准Stupp治疗包括手术、放疗和化疗（替莫唑胺）和肿瘤电场治疗（TTFields）²。

• 全球多中心Ⅲ期-EF-14研究提示：肿瘤电场治疗（TTFields）+TMZ 对比 TMZ单药，mOS分别为20.9个月和16.0个月¹。

• TTFields作为新型物理治疗是GBM患者一种有前景的方法，但抗肿瘤机制的完整性仍有待于进一步证实在最近一期的JCI期刊上，Chen等人探索了TTFields是如何影响甚至使免疫治疗产生应答³。

研究目的

本文将从TTFields激活cGAS和AIM2炎症通路和TTFields增强抗肿瘤免疫反应两个方面进一步阐述。

结果

• TTFields导致肿瘤细胞微核簇增加，伴随促炎细胞因子（PIC）、1型干扰素（T1IFN）和T1IFN应答基因（T1IRG）转录上调。敲除缺乏STING的小鼠晚期细胞因子的产生被消除，相反，STING过表达可恢复细胞因子生成，表明cGAS / STING通路在肿瘤细胞中TTFields的下游效应中发挥关键作用。

• TTFields还可诱导AIM2炎症小体活化，随后激活Caspase-1。敲除AIM2可防止TTFields给药后Caspase-1的裂解，进一步证实TTFields介导的AIM2炎症小体激活。

• 肿瘤细胞死亡是由于TTFields介导的膜损伤，不太可能与TMZ治疗诱导的晚期凋亡有关，在新诊断GBM（N=26）的2 THE TOP研究中测试了TTFields联合TMZ给药的临床试验并显示延长了mPFS（12.0个月vs 5.8个月）和mOS（24.8个月vs 14.7个月）⁴。

• 体外研究表明，TTFields处理的肿瘤细胞产生信号分子，推测为促炎细胞因子（PIC）、1型干扰素（T1IFN），其可以以STING和AIM2依赖性方式诱导免疫细胞活化。随后的体内实验模型显示，T1IFN支持T细胞启动并传递共刺激信号，TTFields处理的野生型肿瘤细胞被诱导了强烈的细胞免疫应答，DC细胞和T细胞应答上调，肿瘤微环境（TME）中TIINF信号转导增加。

• 小鼠模型与人类数据高度一致：研究通过检测TTFields前后GBM患者外周血单核细胞的GBM转录组，患者外周血单核细胞的RNA测序分析显示特异性免疫细胞群增加，包括浆细胞样DC、单核细胞和NK细胞，对PIC和T1IFN信号有反应。

• 大多数患者（9/12）在TTFields治疗后显示T细胞克隆增加，表明存在强肿瘤特异性免疫应答，因为TCR多样性与细胞毒性细胞因子、调节基因和免疫检查点抑制剂的表达水平负相关。

图片1.png

TTFields对GBM作用的分子和细胞机制。TTFields以cGAS和AIM2介导的方式诱导PIC和T1IFN的产生，从而增强抗GBM免疫应答。
TTFields，肿瘤电场治疗；GBM，胶质母细胞瘤；TBK1，TANK结合激酶1；IRF3，干扰素调节因子3；
Cas-1，半胱天冬酶-1；GSDMD，gasdermin D；PIC，促炎性细胞因子；T1IFN，1型干扰素；
T1IRG，1型干扰素应答基因

结论

• 已有研究阐明了TTFields调节免疫应答并可能增强肿瘤免疫精确的分子机制。并已在临床试验中进行了验证，结果显示其可改善GBM患者的预后。

• 考虑到TMZ也可增强肿瘤特异性免疫应答，应考虑将TTFields与减少TME免疫抑制的方法（如抗MDSC或抗肿瘤相关巨噬细胞（抗TAM）治疗）相结合的研究。未来研究需要阐明TTFields是否能重新激活TME中被大量抑制的抗肿瘤免疫。

参考文献

1. JAMA. 2017;318(23):2306–2316.
2. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.
3. J Clin Invest. 2022 Apr 15;132(8):e149258.
4. David D. Tran, et al. 2023 ASCO #2024.

*仅供医疗卫生专业人士学术参考之用（请勿分发或转发）
*本文提及的药品或医疗器械和相关适应症尚未获得国家药品监督管理局的批准

ZMCNNP20230814001 Expire Date：2024/08/14

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-CYX

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