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Nature 子刊：ADC 药物迅速发展背后，安全性如何优化？

2023年08月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

过去 5 年，抗体药物偶联物 (ADC) 迅速发展，重塑了多种晚期实体瘤治疗模式。由于 ADC 药物的独特设计，其毒性低于传统化疗，然而，大多数 ADC 药物仍然具有与其携带的细胞毒性有效载荷相似的脱靶毒性以及靶向毒性和其他知之甚少且可能危及生命的不良反应。鉴于 ADC 临床适应症不断扩大，如何提高安全性成为当前关注的一大重点。近日，Nature Reviews Clinical Oncology 发布了一篇综述，对实体瘤 ADC 药物安全性优化策略进行了系统介绍。小编特对主要内容进行整理，以飨大家。

知己知彼：了解 ADC 毒性影响因素

药物因素

ADC 最初设计的目的是利用抗体的特异性靶向作用，将细胞毒性药物输送至肿瘤细胞，从而提高传统化疗的治疗疗效。虽然 ADC 与传统化疗具有较大的结构差异，但目前已批准的 ADC 都具有三个关键要素：靶向作用于肿瘤抗原的单克隆抗体、细胞毒性有效载荷以及将有载荷和抗体连接的连接子。这种结构的基本原理是将抗体的选择性与细胞毒性药物的抗肿瘤活性相结合，把尽可能高剂量的细胞毒性药物传送至肿瘤，同时不伤害正常组织。

ADC 的不良反应通常以脱靶、肿瘤外毒性为主，大多数 ADC 相关不良事件反应谱、发生率以及严重程度都与有效载荷相似。此外，连接子的稳定性和药理学结构也是影响 ADC 毒性的重要因素。连接子不稳定，可导致化疗相关毒性增加，比如血细胞减少、脱话、胃肠道毒性等；连接子过于稳定可能会导致有效载荷释放时间延迟，出现 ADC 特异性毒性。而 ADC 抗体也可通过诱导靶向、非肿瘤毒性以及通过 Fc 段介导的毒性。

患者因素

除了不同 ADC 药物之间的毒性特征存在差异之外，接受相同 ADC 的不同患者发生的不良反应谱、严重程度也存在不同程度的异质性。可影响 ADC 药物药代动力学和药效学的患者相关因素包括：基线器官功能、存在合并症、参与 ADC 或其分解代谢物代谢的酶多态性。

逐一击破：细数 ADC 药物安全性优化策略

1. 剂量优化策略

鉴于许多与 ADC 相关的毒性都具有剂量依赖性，剂量和给药方案的优化成为研究者关注重点之一。常用的剂量优化策略包括：剂量上限（Dose capping）、治疗持续时间上限（Capping of treatment duration）、给药频率优化（ Fractionated administration）、治疗反应指导剂量调整和随机剂量探索研究（Randomized dose-finding studies）。

剂量上限
剂量上限的依据是体重对 ADC 药代动力学特征的影响，可能导致体重较高的患者存在用药过量的风险。一般来说，在 ADC 研发过程中，当体重高于理想范围的患者出现不良反应和/或药代动力学模型表明患者体重对药物暴露存在相关影响时，应考虑剂量上限。
治疗持续时间上限
治疗持续时间上限旨在最大可能的减少慢性和潜在永久性不良事件（例如周围神经病变）的发生。该方法对于传统化疗（如紫杉类或铂类药物）来说已经很成熟，并且也被证明对 ADC 药物有益。虽然尚未在实体瘤患者中进行广泛试验，但有助于提高多种 ADC 药物和癌症患者的耐受性和安全性。
分次给药
给药频率是另一个关键因素，调整后可能会提高 ADC 的安全性。ADC 药物分次给药可以使患者暴露于相同累积剂量的药物，但峰值血浆浓度 ( C max ) 较低，从而减少 C max 引起的不良事件。
治疗反应指导剂量调整
治疗反应引导剂量调整是一种根据每位患者的初始治疗反应调整 ADC 药物暴露的方法。这种适应性剂量调整策略目前已被用于血液肿瘤，在实体瘤中可能更适合用于 ADC 反应频繁且可预期长期缓解的适应症。
随机剂量探索研究
随机剂量探索研究旨在评估一种药物的多个剂量，以确定达到最大治疗疗效的最佳剂量。目前已有根据最佳剂量研究获批的 ADC 适应症，后期可在更多 ADC 药物中进行尝试，特别是对于在临床试验或临床实践中观察到致命性不良事件和/或相当大的 ≥3 级毒性的 ADC 药物。

2. ADC 药物优化

ADC 技术、设计等优化是最大化提高药物疗效和安全性的重要方法。事实上，ADC 药物每个组成部分的设计创新都可以实现药理学特性的微调，并对耐受性产生潜在影响。

抗体创新
目前大多数已批准和在研的 ADC 药物都是针对在非恶性肿瘤组织不同程度异质表达的靶点。多肽偶联药物probody–drug conjugates，PDC）是一种新型 ADC 药物，在非恶性组织中保持基本完整，同时在恶性组织中被肿瘤相关蛋白酶有效切割释放肽，使抗体能够结合靶抗原和有效到达肿瘤细胞，减少靶向、肿瘤外毒性发生率。此外由于抗原结合延迟和肿瘤穿透性提高，PDC 可克服大多数实体瘤中出现的结合位点障碍，从而提高疗效。另一种可能会改善 ADC 向肿瘤组织传送并降低靶向毒性发生率的策略为将有效载荷与双特异性抗体偶联，通过靶向两种不同的抗原，可能具有更高的选择性并改善肿瘤细胞内吞。
连接子创新
目前正在开发的优化策略大多集中在有效载荷与抗体位点特异性连接方面，引入反应性半胱氨酸、工程化突变非天然氨基酸偶联技术等。这些方法能够制备具有可预测 DAR 和有效载荷附着位点的同质 ADC，进而提高安全性。临床前研究证实，这些偶联策略可提高安全性，目前正在进行临床试验。另外一种方法是在连接子中添加聚乙二醇 (PEG)，通过增加 ADC 亲水性来减少非特异性 ADC 摄取发生率，最终减少脱靶毒性发生。临床前数据表明，使用该策略开发的 ADC 保留抗肿瘤活性的同时可改善药代动力学特性，目前在临床试验中。
有效载荷创新
目前，已经开发了具有与同一单克隆抗体连接的两种不同类型有效载荷的新构建体，以提高有效载荷疗效。除了可扩大 ADC 的活性之外，在同一偶联物内将多种且不同作用机制的有效载荷结合也可能会提高耐受性。临床前数据已证实了这种方法的可行性和高抗肿瘤活性，比如与 MMAE 和 MMAF 偶联的 HER2 靶向抗体以及与 MMAE 和 α-鹅膏蕈碱偶联的 FGF2 靶向抗体的新型构建体。此外，除抗微管剂、拓扑异构酶 I 抑制剂和 DNA 嵌入剂外，还在探索新的有效载荷，包括其他细胞毒性分子如拓扑异构酶 II 抑制剂或抑制转录或翻译的试剂）以及具有非常规有效载荷的 ADC，如免疫刺激分子、异双功能蛋白降解剂和酪氨酸激酶抑制剂。

3. 药物基因组学

识别 ADC 治疗后发生不良事件风险最大的患者，是改善此类患者临床管理的重要一步。现有研究表明，药物基因组参数可能对某些 ADC 的安全性产生影响。随着新型 ADC 药物的开发，在设计早期试验时考虑纳入药物基因组分析可能是一种合理的方法，可确保在特定人群和/或遗传变异患者中，安全性不会受到过度影响。

4. 诊断工具

早期检测和更好地管理 ADC 治疗相关不良事件的另一种潜在方法是使用可穿戴生物传感器 (WBS)。这些设备可通过连续、非侵入性检测生物因素包括生命体征、体液[如汗液、唾液和间质液]）提供实时信息。对于 ADC 治疗相关毒性，使用 WBS 可通过监测血氧饱和度和/或心率、呼吸频率的变化来早期识别治疗引起的 ILD。此外，使用家用肺活量测试仪、脉搏血氧仪或咳嗽监测器等进行肺活量评估也已成为监测 ILD 的潜在方法。这些技术的快速发展有助于对有风险的患者进行 ILD 的早期诊断，帮助识别 ILD 是否急性加重，并给予临床治疗。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Jianxu

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有效期至：2024-8-8

参考文献

Paolo Tarantino, Biagio Ricciuti, Shan M. Pradhan, Sara M. Tolaney. Optimizing the safety of antibody–drug conjugates for patients with solid tumours. Nature Reviews Clinical Oncology.2023 volume 20, pages558–576.

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

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郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

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山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

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