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【Lancet Haematology】MOMENTUM 48周结果更新，Momelotinib在骨髓纤维化中显示持久益处

2023年08月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年7月27日，柳叶刀子刊The Lancet Haematology（IF：24.7）在线发表了一篇题为“Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study”的研究文章，该研究在既往经JAK抑制剂治疗的有症状和贫血的骨髓纤维化患者中对比了momelotinib与danazol（达那唑）的疗效和安全性。

JAK抑制剂是骨髓纤维化治疗核心，但贫血问题尚未解决

骨髓纤维化是一种慢性进行性骨髓增殖性疾病，以脾肿大，贫血以及疲劳、盗汗、发热、瘙痒等全身症状为特征。本病通常由失调的Janus激酶（JAK）信号转导途径和转录蛋白信号激活剂导致慢性炎症、骨髓纤维化和髓外造血引起，因此，JAK抑制剂已成为本病治疗的核心药物。然而，此前获批的JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）和菲达替尼(fedratinib)虽然对脾肿大和全身症状有一定缓解作用，但并不能直接治疗贫血，甚至可能加重贫血。

然而，大约1/3的患者在诊断为骨髓纤维化时贫血，并且随着疾病进展或治疗这一比例会逐渐增大，严重贫血与骨髓纤维化患者中位生存期显著缩短有关。因此，能够在治疗脾肿大和全身症状的同时缓解贫血的药物是临床亟待解决的需求。Momelotinib是一种口服JAK1、JAK2和1型激活素A受体（ACVR1）抑制剂，已在骨髓纤维化患者中显示出对脾肿大、全身症状和贫血的疗效。

MOMENTUM研究是一项全球、随机、双盲3期临床研究，旨在评估momelotinib用于先前曾使用过一款已批准的JAK抑制剂治疗的有症状和贫血的骨髓纤维化患者的临床益处，此前，患者在治疗24周时的结果已经发表，此次，MOMENTUM研究更新了患者用药48周后的结果。

研究设计

患者入组和排除条件

MOMENTUM是一项在全球21个国家107个中心进行的国际双盲随机3期研究。患者需年龄≥18岁，确诊为原发性、真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后骨髓纤维化，既往接受过一种获批的JAK抑制剂治疗90天及以上（如果合并8周内输血≥4个单位或3级或4级血小板减少症、贫血或血肿，则治疗时间≥28天），并且根据国际动态预后评分系统属于高风险、中风险-2、中风险-1。此外，患者需有症状（根据骨髓纤维化症状评估表[MFSAF]，总症状评分[TSS]≥10），贫血（血红蛋白浓度＜10g/dL），血小板计数≥25 × 10⁹cells/L, 左肋缘下可扪及 5 cm 或以上的脾脏，或影像学显示脾脏体积为 450 cm³ 及以上；预期寿命超过24周；东部肿瘤协作组体能状态为2或以下。

有以下情况者被排除：前列腺癌病史；脾切除；严重并发症；精神病史；可能干扰研究评估的肿瘤疾病；有由缺铁、维生素B12或叶酸等导致的贫血；艾滋病患者；乙肝或丙肝患者；处于怀孕或哺乳期；对药物及其代谢产物或辅料过敏等。

随机化分组

患者随机以2:1的比例分入momelotinib和达那唑组。Momelotinib组患者口服200mg momelotinib+达那唑安慰剂，每天1次；达那唑组患者口服300mg达那唑+momelotinib安慰剂，每天2次。所有患者接受盲法治疗至24周，此后，无论患者随机分组如何，均可在延长治疗期间接受开放标签momelotinib治疗，剂量同前。接受治疗的前4周，每2周进行一次临床随访，此后每4周进行一次随访，直至48周。

研究终点

研究的主要终点是MFSAF的TSS缓解率，次要研究终点包括脱离输血率、脱离输血持续时间、脾缓解率。预先定义的次要研究终点包括总生存期、无白血病生存期、安全性。

研究结果

Momelotinib在缓解患者疾病症状、脾脏病变和贫血方面具有积极意义。

基线特征和治疗概况

2020年4月24日至2021年12月3日，195例患者被随机分组（momelotinib组130例[67%]，达那唑组65例[33%]），并接受一剂或多剂研究治疗。患者基线时输血负荷较重，momelotinib组130例患者中有63例(48%) ，达那唑组65例中有34例(52%)符合输血依赖的定义(在随机分组前的8周需要输注≥4单位)。Momelotinib组130例患者中的50例(38%)和达那唑组65例患者中的21例(32%)在随机分组前8周内需要输血，但不符合输血依赖标准。

Momelotinib组130例患者中的94例(72%)和达那唑组65例的38例(58%)完成了24周的随机周期。Momelotinib 组130例患者中的93例(72%)和达那唑组65例中的41例(63%)进入momelotinib开放标签延长期。共94例患者完成了48周的momelotinib治疗。

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图1 研究概况

TSS缓解情况

Momelotinib 组93例患者中的67例(72%)和达那唑组41例患者中的30例(73%)进入开放标签的momelotinib治疗期，并在第48周时接受了TSS、脱离输血率和脾缓解评估（图2）。

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图2 第24周和48周的缓解情况

第24周时momelotinib 组TSS缓解率为25% (130例患者中有32例)，达那唑组为9% (65例中有6例)。在第48周时，继续接受治疗的67例momelotinib组患者中的30例(45%) 和达那唑组转为momelotinib治疗的30例患者中的15例(50%)达到TSS缓解。在24周 TSS 缓解持续时间的分析中，momelotinib 组32例缓解者中的31例(97%)和达那唑组所有6例缓解者(100%)仍然维持缓解。在进入开放标签期的患者中，momelotinib 组30例24周时保持缓解者中的29例(97%)和达那唑组中所有5例(100%)24周时处于缓解状态的患者在第48周时仍保持缓解；45例24周时无缓解的患者继续使用 momelotinib至48周，17例患者出现缓解，而24周时达那唑组转用momelotinib治疗的27例无缓解患者中14例出现缓解。

脱离输血率

24周时，momelotinib组脱离输血率为30%（130例患者中有39例），达那唑组为20%。48周时，momelotinib组的67例患者中38例（57%）和达那唑组30例患者中的18例（60%）脱离输血。24周时，两组患者中位脱离输血持续时间均未达到，momelotinib组39 例脱离输血者中有 35 人（90%）保持缓解，达那唑组 13 例脱离输血者中有 10 人（77%）保持缓解。在进入开放标签期的患者中，继续接受治疗的36例momelotinib组缓解者中有34例（94%）、达那唑组12例缓解者中有10例（83%）在第48周时保持缓解；momelotinib组48例未缓解者中有10例（21%）、达那唑组24例未缓解者中有10例（42%）在第48周之前达到缓解状态。

脾肿大缓解

24周时，momelotinib组22% 的患者(130例中有29例)和达那唑组有3% (65例中有2例)的患者脾脏体积减少了35% 或更多。48周时，momelotinib 组67例中有29例(43%)，达那唑组30例中有4例(13%)在第48周脾脏体积减少35% 或更多。所有第24周的脾肿大缓解者在第48周的扫描中将脾脏体积保持在基线以下。48周时，momelotinib 组24例可评估的24周缓解者中有19例(79%)保持缓解，达那唑组2例中有1例(50%)保持缓解；另外43例24周时未缓解的momelotinib组患者继续治疗后，10例(23%)获得缓解，达那唑组28例在24周时未缓解的患者在第48周时缓解。

安全性数据

开放标签期momelotinib的安全性与随机期间观察到的一致，没有报道新的安全性信号。数据截止时，共有171例接受momelotinib治疗的患者可评估安全性，其中37例(22%)未进入开放标签治疗期，93例(54%)为momelotinib组继续治疗的患者，41例(24%)为达那唑组转momelotinib治疗的患者。171例患者中46例(27%)因治疗紧急不良事件停药，79例(46%)报告严重治疗紧急不良事件，30例(18%)报告致命的治疗紧急不良事件，包括开放标签期间的14例(8%)。贫血是唯一的导致开放标签期间不止一例患者(n = 2)停药的治疗不良事件。

Momelotinib治疗的最常见的非血液学治疗紧急不良事件是腹泻（26%）和虚弱（16%）。与随机期一致，momelotinib治疗患者中，低血小板计数和贫血是最常见的3级及以上治疗紧急不良事件。171例患者中有79例(46%)报告了严重的治疗紧急不良事件，30例(18%)报告了致命的治疗紧急不良事件; 两例致命的治疗紧急不良事件(轮状病毒肠炎和葡萄球菌肺炎)被认为可能与momelotinib有关。

总结

这些来自MOMENTUM研究的最新分析提供了长期的证据，证明了先前使用JAK抑制剂治疗的有症状的贫血和骨髓纤维化患者中，使用Momelotinib治疗48周与患者症状、脾肿大和贫血缓解有关，且具有良好的安全性。

参考文献

Gerds AT, Verstovsek S, Vannucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study [published online ahead of print, 2023 Jul 27]. Lancet Haematol. 2023;S2352-3026(23)00174-6. doi:10.1016/S2352-3026(23)00174-6.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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