雌激素受体（ER）阳性乳腺癌（BC）约占所有BC的75%，该类肿瘤对ER信号通路呈依赖性，主要治疗策略为抑制ER信号通路[1]。一直以来，生物技术的发展是创新肿瘤药物研发的推动力。目前新一代内分泌化合物的研发如火如荼，如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）、完全雌激素受体拮抗剂（CERANs）和选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAs）等。随着这些技术的不断发展及完善，从少有认同到现在的备受瞩目，并开始进军晚期BC治疗领域。
基于此，本文将梳理PROTACs、CERANs和SERCAs的发展脉络，探讨其未来发展前景。这些新型药物或策略有望进一步拓宽内分泌治疗的选择，帮助克服耐药问题，为ER阳性BC的个体化治疗提供更多选择。
PROTACs药物
蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种异双功能的小分子或多肽化合物，通过“化学链接子”将靶蛋白结合配体和泛素一蛋白酶体系统（UPS）中标注底物蛋白的E3泛素连接酶连接起来，从而形成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合物，继而给靶蛋白标记上泛素标签，最终利用UPS降解目标蛋白[2]。
图1 PROTAC分子作用机制的示意图[3]
由此看来，PROTAC可以利用细胞自身的蛋白质破坏机制来去除特定致癌蛋白，是诱导蛋白降解技术的一种改进的、通用的平台技术。PROTAC 技术只需具备与靶蛋白结合的活性，而不需要直接抑制靶蛋白的功能活性，具有可靶向传统“不可成药”靶点的巨大优势[4]，这亦是其赢得肿瘤新药研发者青睐的关键所在。
PROTAC的概念最早是在2001年由Crews等人提出，但由于缺乏高亲和性、特异性的E3小分子配体，设计合成的PROTACs分子都是多肽类化合物，难以穿透细胞膜，降解靶蛋白的效果不佳等原因，PROTAC技术发展一直未取得突破性进展。直至2019年，PROTAC药物ARV-110 （治疗前列腺癌）和 ARV-471（治疗乳腺癌）进入Ⅰ期临床研究。在乳腺癌领域，ARV-471是第一个进入临床期研发阶段的PROTAC药物。随后2020年，ARV-110和ARV-471初步阳性数据发布，才使得PROTAC的临床概念得以验证。自此，PROTAC进入临床转化时代。
首创分子ARV-471是一种口服PROTAC，可靶向并降解ERα。临床前研究显示，相比氟维司群，ARV-471诱导更大程度的ER降解，对ESR1突变也更敏感，单药和联合哌柏西利使用时均显示抗肿瘤效果。Ⅰ期试验结果显示，ARV-471在晚期乳腺癌患者中展现了良好的安全性以及抗肿瘤活性，可观察到90%的雌激素受体降解。
VERITAC试验的Ⅱ期扩展队列中，71例接受过大量预治疗的HR+/HER2-晚期BC患者随机接受ARV-471 200 mg或500 mg每日一次治疗。ARV-471显示出临床活性，200 mg和500 mg队列的临床获益率（CBR）分别为37.1%和38.9%，安全性特征可管理。在携带ESR1突变的患者中也观察到临床获益（200 mg和500 mg队列的CBR分别为47.4%和54.5%）。因此，ARV-471 200mg被选为Ⅲ期试验剂量。VERITAC-2（NCT05654623）是一项正在进行的Ⅲ期临床试验，正在探索ARV-471与氟维司群在晚期疾病（既往内分泌治疗≤1次）中的疗效。
AC682是另一种正在Ⅰ期试验（NCT05080842）中开发的口服PROTAC，用于治疗HR +/HER2-局部晚期或mBC[5]。
利用靶向蛋白降解作为治疗方式仍处于早期阶段，因此PROTAC可能比靶向抑制和基因组靶向方法更有优势[5]。未来几十年，可能会致力于定义和临床证明通过降解而不是抑制提供最佳的靶标类别，并扩大E3泛素连接酶在临床上以靶向方式使用的范围，以实现精准医疗[5]。
SERCAs药物
新型选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAs）通过靶向作用于独特半胱氨酸残基（C530）使野生型和突变型ERα失活[6]。
图2 PROTACs、CERANs和SERCAs药物治疗BC的作用机制[3]
临床前研究显示，SERCA药物H3B6545作为单药或联合CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂具有抗肿瘤活性[6,7]。在一组ESR1野生型和ESR1突变型哌柏西利敏感和耐药BC临床前模型中，H3B-6545的抗肿瘤活性也优于氟维司群[8]。H3B6545正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估单药治疗（NCT03250676；NCT04568902）和与哌柏西利联合治疗（NCT04288089）的疗效。结果显示，H3B6545单药治疗ESR1 Y537S突变患者的客观缓解率（ORR）为30%，总体人群的ORR为17%。总体人群和ESR1突变患者的CBR分别为70%和40%。主要不良反应为心脏毒性，包括1级无症状性心动过缓（36%）、2级症状性心动过缓（5%）和2-3级QT间期延长（3%）[7,9]。H3B6545通过独特作用机制抑制ER，显示出潜在的临床价值。
CERANs药物
CERANs是一类新型的内分泌抑制剂，不同于部分激动剂，它能同时抑制AF1和AF2所介导的内质网转录活性，通过与配体结合口袋结合实现完全拮抗（图2）[7]。首创药物OP-1250在Ⅰ期临床试验（NCT04505826）中作为单药治疗显示ORR为9%。关于安全性，60%的患者报告有恶心反应，多为轻度，未出现剂量限制性毒性。CERANs通过独特机制抑制ER，初步显示了一定的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望成为HR+BC治疗的新选择。
结论和未来展望
在HR+/HER2-BC的治疗中，抗雌激素药物是所有治疗方案的关键。新一代内分泌疗法的临床开发已经证明，这些药物可以同时靶向ESR1野生型和突变型 BC，促进ER降解和阻断下游信号传导。具体来说，与氟维司群相比，口服SERDs在生物利用度和亲和力方面具有显著优势。
相关阅读：SERD新药研发屡屡受挫，HR+/HER2-乳腺癌能否迎来春天？
此外，PROTACs、CERANs和SERCAs等新靶点和新技术也具有潜力。然而，内分泌疗法的优化仍面临一些挑战。在EMERALD试验（NCT03778931）中，大约一半的患者表现出内分泌治疗耐药。多克隆耐药以及ESR1突变型肿瘤的亚克隆携带并发的基因组和表观遗传学改变，可能介导ER途径非依赖性耐药，这可能使情况进一步复杂化。
表1 口服SERDs类药物在预治疗mBC中的应用 （* 具有统计学显著性）[3]
尽管学术界对这些新型内分泌疗法药物充满期待，但近期一些药物开发计划的中止可能威胁到它们的临床快速实施。根据当前数据，SERD单药在CDK4/6抑制剂治疗失败后似乎不能提供持久明显疗效，部分原因为试验中不慎纳入了不再适合继续内分泌治疗的患者。因此，许多新型内分泌疗法正在评估SERD与靶向治疗联合使用，试图克服已知的内分泌耐药机制。大多数含SERD的组合策略临床试验选用哌柏西利作为联合用药。值得注意的是，Ⅲ期临床试验PALOMA-2的最终OS分析显示，与来曲唑和安慰剂相比，哌柏西利联合来曲唑作为内分泌敏感性HR+/HER2-mBC的一线治疗没有显著获益[10]。这些新药最佳的联合方式和给药顺序仍不明确。新型内分泌疗法早期使用可能获得更好疗效，而其他化合物可能解决非配体结合域相关的耐药机制。在继发耐药患者中，这些新药与标准内分泌疗法相比疗效优势尚不确定。一些辅助治疗相关研究也尚未考虑最新批准的CDK4/6抑制剂。
总体而言，引入具有增强活性、功效及安全性特征的新一代内分泌治疗药物，可能有助于延长HR+/HER2-BC患者的无化疗期，为使用更个体化的方法来优化治疗创造条件，特别是在应对内分泌耐药的背景下。然而，随着临床试验数据的持续成熟，这些新药物对生存期的影响以及如何将其转化到临床实践中仍有待澄清。未来研究需要关注这些新药物的最佳联合方式、给药顺序，以及在不同阶段乳腺癌中的地位。我们期待随着更多证据的产生，这些新型内分泌疗法药物能够逐渐改善HR+乳腺癌的临床结果。
[1] Hitisha K. Patel, et al. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics Volume 186, June 2018, Pages 1-24.
[2] Nalawansha DA, Crews CM. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine.Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014.
[3] Corti C, De Angelis C, Bianchini G, Malorni L, Giuliano M, Hamilton E, Jeselsohn R, Jhaveri K, Curigliano G, Criscitiello C. Novel endocrine therapies: What is next in estrogen receptor positive, HER2 negative breast cancer? Cancer Treat Rev. 2023 Jun;117:102569. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102569.
[4] Burslem GM, Crews CM. Proteolysis-targeting chimeras as therapeutics and tools for biological discovery [J]. Cell, 2020, 181: 102-114.
[5] B´ ek´ es M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov2022;21:181–200. https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6.
[6] Xiaoling Puyang, et al. Discovery of Selective Estrogen Receptor Covalent Antagonists for the Treatment of ERαWT and ERαMUT Breast Cancer. Cancer Discov (2018) 8 (9): 1176–1193.
[7] Ferraro E, Walsh EM, Tao JJ, et al. Accelerating drug development in breast cancer: New frontiers for ER inhibition. Cancer Treat Rev 2022;109:102432. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2022.102432.
[8] Furman C, Puyang X, Zhang Z, et al. Covalent ERα Antagonist H3B–6545 Demonstrates Encouraging Preclinical Activity in Therapy-Resistant Breast Cancer. Mol Cancer Ther 2022;21:890–902. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-21-0378.
[9] Hamilton EP, Wang JS, Pluard TJ, et al. Phase I/II study of H3B–6545, a novel selective estrogen receptor covalent antagonist (SERCA), in estrogen receptor positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) advanced breast cancer. J Clin Oncol 2021;39:1018. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1018.
[10] Finn RS, Rugo HS, Dieras VC, et al. LBA 1003 - Overall survival with first-line palbociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: Analyses from PALOMA-2. 2022 ASCO Annual Meeting. June 4,2022.
排版编辑：肿瘤资讯-Paine
苏公网安备 32059002004080号
