近年来，随着免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中地位的确立，胃癌临床治疗格局发生了翻天覆地的变化。目前晚期胃癌免疫治疗研究仍在不断前行，局部晚期胃癌围手术期免疫治疗探索也在进行中。近期胃癌免疫治疗领域有哪些令人瞩目的新进展？在免疫治疗发展日新月异的今天，应该如何做好胃癌免疫治疗全程管理？胃癌免疫治疗未来发展方向有哪些？
围绕以上问题，【肿瘤资讯】特邀专访了福建省肿瘤医院的林榕波教授和李惠教授、厦门大学附属第一医院的李佳艺教授和福建省龙岩市第一医院的许东波教授。
本期特邀专家——林榕波 教授
福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员
CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国康复医学会慢病康复专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
本期特邀专家——李 惠 教授
福建省肿瘤医院
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员
中国抗癌协会肉瘤专委会放化疗学组专委会委员
中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
福建省抗癌协会第一届大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会第一届大肠癌专业委员会内科学组秘书
福建省抗癌协会第一届大肠癌专业委员会转移学组组员
福建省肿瘤防治联盟第一届软组织肿瘤专业委员会常务委员
福建省医师协会肿瘤内科分会委员
本期特邀专家——李佳艺 教授
厦门大学附属第一医院 肿瘤内科
主任医师 硕士生导师
北京癌症防治中心食管癌专委会青委 副主委
CSCO免疫治疗专家委员会 委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会 委员
中华医学会肠内肠外营养分会NUSOC协作组 委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会 委员
厦门市医师协会肿瘤医师分会 消化肿瘤MDT学组 组长
本期特邀专家——许东波 教授
福建省五一劳动奖章获得者
福建医科大学教授、硕士生导师
龙岩市医学会外科学分会主任委员
福建省医学会外科学分会常务委员暨胃肠学组委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届外科专业委员会委员
中华全科医师学会全国贲门癌专业委员会全国委员
中国医疗保健国际交流促进会结直肠病学会全国委员
华东医师微创联盟委员
海峡两岸医药卫生交流协会防治专家委员会胃肠肿瘤专业学组委员
福建省抗癌协会第一届大肠癌专业委员会常务委员
福建省海峡医药卫生交流协会结直肠病学分会副会长
福建省海峡医药卫生交流协会胃癌外科学会常务理事
福建省医学会外科学分会加速康复学组副组长
晚期胃癌一线免疫治疗再创佳绩，RATIONALE 305研究刷新晚期胃癌患者OS数据
林榕波教授：根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，2020年我国胃癌的新发病例和死亡人数分别占全球的44%和49% ，且约80%的胃癌患者发现时即处于进展期乃至晚期。对于晚期胃癌，既往一线标准化疗通常只能带来不足1年的生存期，需要寻找新的能够延长患者生存的一线疗法。在过去十年中，晚期胃癌的治疗研究进展十分缓慢，此前仅有曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性患者中取得了总生存期（OS）获益，但HER2阳性胃癌在中国患者中的比例很低，仅为12%~13%。
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗发展可谓如火如荼，但是在胃癌领域发展并不顺利。在经历多次失败后，胃癌免疫治疗终于迎来了希望曙光，CheckMate 649研究、ORIENT-16研究和RATIONALE 305研究相继证实，免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌可以将患者中位OS延长至1年以上。目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗方案，且可选择的免疫治疗药物不断增多，可及性逐步提升。
李惠教授：RATIONALE 305研究是一项对比替雷利珠单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的Ⅲ期临床试验。2023年ASCO GI大会上，RATIONALE 305研究公布的PD-L1阳性人群结果显示，在全球人群中，替雷利珠单抗联合化疗治疗PD-L1阳性患者的中位OS高达17.2个月，死亡风险显著下降26%。更值得关注的是亚洲亚组的生存数据，中位OS高达19.3个月，没有腹膜转移患者的中位OS达到了23.2个月，创造了晚期胃癌治疗中新的生存记录。
RATIONALE 305研究PD-L1阳性人群中位OS结果刷新记录，具有重要的临床意义。首先，RATIONALE 305研究纳入了来自中国、欧美、日本、韩国等13个国家和地区的近千例患者，是可代表全球不同地区临床需求的多中心研究，继CheckMate 649研究之后，再次在全球人群中证实了免疫联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的价值。其次，替雷利珠单抗联合化疗在全球人群和亚洲人群中都取得优异数据，其中亚洲人群中位OS高达19.3个月，这也是在HER2阴性晚期胃癌人群中，目前所有大型Ⅲ期临床研究中最好的OS数据，极大地鼓舞了研究者、临床医生和患者。
晚期胃癌免疫治疗选择日益丰富，全程管理为患者提供疗效和安全性保障
李惠教授：随着免疫治疗选择日益丰富和药物可及性不断提升，更多中国晚期胃癌患者将有机会早期应用免疫治疗并从中获益，免疫治疗全程管理也成为临床关注的重点。对于晚期胃癌患者，首先应根据dMMR/MSI-H、HER2、PD-L1高表达等生物标志物筛选免疫治疗人群。其次是优选免疫治疗方案，要基于循证医学证据，参考权威指南推荐，为患者选择合适的治疗方案。在2023版CSCO指南中，针对HER2阴性晚期胃癌患者，基于RATIONALE 305研究结果，一线治疗新增“PD-L1 TAP＞5%，XELOX 联合替雷利珠单抗”作为I级推荐（1A类证据），为患者带来了延长生存的新选择。第三是做好免疫治疗不良反应管理。免疫治疗常见的不良反应包括免疫相关性肠炎、皮疹、免疫相关性肝炎和肺炎等。在免疫治疗过程中，要与患者及时沟通，及时发现和处理不良反应。
李佳艺教授：CSCO指南是我国肿瘤领域的权威指南，其制定是以循证医学证据为基础，根据证据水平给予不同等级的推荐。RATIONALE 305是一项大型国际多中心III期随机对照研究（RCT），在全球纳入了近千例患者，其中约50%的患者来自中国，为全球及中国晚期胃癌患者一线免疫治疗提供了高级别的循证医学证据，因此得到了新版CSCO指南最高级别的推荐，这一推荐也将对我国胃癌临床治疗格局产生重大影响。
此外，RATIONALE 305研究采用的肿瘤区域阳性评分（TAP）是指可通过视觉图像对PD-L1染色的肿瘤细胞和免疫细胞对肿瘤面积的占比（细胞面积法）进行评估，这种检测方法相比传统的CPS/TPS/IPS评分判定更加准确，可重复性高，同时省时高效，采用这种新型评分将进一步优化胃癌临床治疗格局以及免疫治疗全程管理策略。
免疫治疗探索已推进到胃癌围手术期阶段，替雷利珠单抗联合化疗展现良好前景
许东波教授：对于可切除局部进展期胃癌，目前围手术期标准治疗仍然是化疗，但是新辅助化疗的病理完全缓解（pCR）率仅为10%左右，D2根治性手术及术后辅助化疗后的复发率仍然高达50%~80%，胃癌围手术期治疗还存在巨大未被满足的临床需求。
近年来，随着免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中地位的确立，研究者在局部晚期胃癌患者中进行了一系列围手术期免疫治疗探索。但是今年ASCO年会上公布的ATTRACTION-05研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗用于胃/胃食管结合部腺癌亚洲患者辅助治疗，未能显著改善患者无复发生存（RFS），研究宣告失败，胃癌免疫辅助治疗研究面临着严峻挑战。
令人振奋的是，由陶凯雄教授团队开展的探索替雷利珠单抗联合SOX方案用于进展期胃/胃食管结合部腺癌新辅助治疗的WuhanUHGI001研究显示，免疫联合化疗新辅助治疗的pCR率达到25%，MPR率达到53.1%，疾病控制率（DCR）高达90.6%，且安全性良好；陶教授和张鹏教授开展的替雷利珠单抗联合化疗用于局晚期胃癌新辅助治疗的真实世界对照研究也显示，新辅助化疗联合替雷利珠单抗在未增加围手术期并发症发生率的情况下，可显著提高局部晚期胃癌的疗效和R0切除率。这两项研究表明，替雷利珠单抗在胃癌围手术期治疗中具有良好前景。
作为胃肠外科医生，我们最关注的就是患者的手术及围手术期治疗效果。目前我们中心每年接受手术的进展期胃癌患者有250多例，未来我们可以开展真实世界研究，观察替雷利珠单抗联合SOX方案用于进展期胃癌患者术前治疗的效果，希望能够提高R0切除率，最终达到延长OS的目标。此外，未来还可以通过生物标志物筛选免疫治疗优势人群，例如PD-L1高表达和dMMR/MSI-H人群，这些患者有望从胃癌围手术期免疫治疗中取得更大的获益。
精准与联合是胃癌免疫治疗未来重要发展方向，靶免联合具有较大潜力
李佳艺教授：在胃癌治疗中，精准治疗是大势所趋，探索更多有效标志物来筛选免疫治疗优势人群，是未来研究的重要方向之一。另外免疫治疗与多种治疗手段具有协同作用，除了联合化疗，目前研究者也在积极探索其他免疫联合治疗方案，例如针对HER2阳性晚期胃癌患者，KEYNOTE-811研究表明，免疫联合抗HER2靶向治疗和化疗可显著提高客观缓解率（ORR）。此外，Claudin18.2是近年来胃癌领域的热门靶点，研究发现超过80%的Claudin18.2阳性胃癌患者的PD-L1为低表达状态，而既往研究显示PD-L1低表达人群从免疫联合化疗中的获益相对有限，因此，我们希望能够积极开展临床研究去探索免疫联合Claudin18.2靶向治疗及化疗的疗效，希望能够为这类人群提供治疗新选择。
林榕波教授：寻求更多免疫联合治疗方案是晚期胃癌免疫治疗研究的热点之一，今年ASCO年会上公布了评估DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的疗效的DisTinGuish研究A部分研究数据。该研究A部分入组了25例HER2阴性胃癌或胃食道结合部癌患者，其中22例患者的肿瘤PD-L1表达可评估，大多数（73%）患者为PD-L1低表达（CPS＜5%）。2年随访结果显示，与历史对照组相比，DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗一线治疗可以显著改善晚期胃癌或胃食管结合部癌患者的无进展生存期（PFS）和OS，在全人群中，研究组的中位PFS为11.3 个月，而历史对照组为7.7个月，研究组的中位OS为19.5个月，而历史对照组为13.8 个月；在PD-L1低表达人群中，研究组和历史对照组的中位PFS分别为10.7个月和7.5个月，中位OS分别为18.7个月和12.4个月。以上结果提示DKN-01与替雷利珠单抗和化疗在晚期胃癌或胃食管结合部癌一线治疗中有很好的治疗潜力，尤其是为PD-L1低表达人群提供了一种潜在有效治疗方案。
此外，双特异性抗体也是近年来肿瘤领域研究的热点，今年ASCO年会上公布了一项PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104的一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的Ib/II期研究的2年更新数据。研究入组了94例患者，中位随访24个月，88例患者至少有一次基线后肿瘤评估。ORR为68.2%，DCR为92.0%，中位DoR为9.69个月，中位PFS为9.20个月，中位OS为17.41个月，PD-L1 CPS≥5和CPS<5的患者的中位OS分别为20.24个月和17.28个月。该研究结果表明，双特异性抗体有望成为晚期胃癌一线治疗新疗法。
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