2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会刚于6月初结束，此次年会为全球肿瘤学家及患者带来了最新的科研进展信息与临床指导资料。其中，在以“胃食管癌及肝胆胰肿瘤”为主题的教育专场上，来自美国MD安德森癌症中心的Dr.Maria Pia Morelli进行了题为“Current Immuno-oncology Approaches and the Future for New Combinations in Gastrointestinal Cancers”的主题演讲。【肿瘤资讯】特将内容整理如下，以飨读者。
图1.Dr.Maria Pia Morelli进行主题演讲
ICIs治疗GI恶性肿瘤的现状
过去几十年来，ICIs相关治疗已逐渐进入恶性肿瘤的治疗格局，这一现状在胃肠道（GI）恶性肿瘤中体现尤甚。
继2015年Le.D等的研究1结果公布，肿瘤学者开始发现基因错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤患者可从以帕博利珠单抗为代表的程序性死亡受体-1（PD-1）单抗治疗中获益，而基因错配修复完整（pMMR）的肿瘤患者则不可从中获益。
下表展示了当前ICIs在GI肿瘤治疗中的现状。在肝细胞癌领域，ICIs改变了其治疗格局：ICIs联合靶向药物、两种ICIs联合、ICIs单药可用于晚期肝细胞癌患者。在胃食管癌领域，ICIs以单药治疗，或多与化疗、抗HER-2治疗联合用于晚期胃食管癌的治疗，还可与化疗联合用于胃食管癌术后辅助治疗。在结直肠癌领域，ICIs单药、两种ICIs联合可为局部进展期结直肠癌、二线及以上肛门癌患者带来显著获益。
表1.ICIs在GI肿瘤的应用现状
基于当前现状，研究者可获得强有力的生物标志物，例如微卫星不稳定（MSI）状态；然而，MSI状态的分层筛选出了很大一部分对于免疫治疗不敏感的肿瘤患者，这将是未来需要去解决的问题。另外，研究者还发现了潜在的免疫耐药机制，例如抗原呈递过程障碍、肿瘤免疫微环境（TME）的价值等。
免疫联合治疗策略
许多新型ICIs问世并得以纳入临床实践。基于ICIs的联合治疗策略逐渐成为研究热点；这些组合包括“不同ICIs的组合”、“酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合ICI”、“细胞因子联合ICI”。
两种ICIs组合
公布于今年ASCO 胃肠肿瘤研讨会（GI）的一项Ⅰ期研究旨在探索增强的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂botensilimab（BOT）联合PD-1抗体balstilimab（BAL）在结直肠癌（CRCs）中的疗效及安全性（NCT03860272）2。值得注意的是，该“双免方案”（两种免疫药物组合）为微卫星稳定型（MSS）CRCs带来了显著获益。若对于结直肠癌队列进行分层分析可观察到，不伴肝转移的MSS CRCs接受BOT+BAL方案后的总生存期（OS）最长；其中，不伴肝转移患者和伴肝转移患者的12个月OS率分别为81%和40%。基于这一结果，一项样本量更大的、旨在探究BOT单药/BOT+BAL vs.研究者选择的标准治疗药物（瑞戈非尼/TAS-102）在难治性转移性CRCs（mCRCs）疗效及安全性的Ⅱ期研究得以开展（NCT05608044）。
转移部位对于免疫治疗疗效的影响
关于“结直肠癌转移灶部位对于免疫治疗获益有所影响”这一课题，MD安德森癌症中心Benny Johnson等人曾发表过更具说服力的Ⅱ期研究数据3。这项研究发表于2022年，旨在探索程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1单抗）度伐利尤单抗联合MEK抑制剂曲美替尼在MSS型mCRCs的活性。基于转移灶部位进行分层的亚组分析中，研究者发现，相较于肝转移患者，肺转移患者接受PD-L1单抗联合MEK抑制剂方案的获益更显著，即未发生肝转移患者获益更佳。
TKI联合ICI
首先，从REGONIVO研究说起：Ⅰb期REGONIVO研究（EPOC1603）公布了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗（REGO+NIVO）在晚期胃癌/结直肠癌患者抗肿瘤活性的初步结果（NCT03406871）4。纳入的50例患者中有20例达到客观缓解（ORR；40%）；其中，胃癌队列（n=25）的ORR率为44%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月；结直肠癌队列（n=25）的ORR率为33%，中位PFS为7.9个月。这一结果令人印象深刻，然而，其后公布的Ⅱ期试验5结果则并不尽如人意（NCT04126733）。这项Ⅱ期研究入组了MSS型mCRCs患者（约占所有CRCs的90%），结果显示，mCRCs队列的ORR仅为7%，中位PFS仅为1.8个月。尽管结果为阴性，但这一系列研究展示了肿瘤生物标志物可预测免疫治疗疗效的潜在价值。
其次，再聚焦于BRAFV600E突变人群：去年的ASCO GI研讨会公布了Morris等的Ⅰ/Ⅱ期研究结果（NCTO4017650）6；该研究入组了既往接受过1-2线系统治疗（先前未接受过BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、免疫药物治疗）的MSS型BRAFV600E突变mCRCs，旨在探究这类患者接受BRAF抑制剂（encorafenib）+ EGFR抑制剂（西妥昔单抗）+PD-1单抗（纳武利尤单抗）后的疗效获益情况。结果显示，该三联方案安全性可控；在疾病缓解方面，22例可评估患者中，ORR为50%，疾病控制率（DOR）为96%；在生存数据方面，中位随访至16.3个月时，患者中位PFS为7.4个月，中位OS达到15.1个月。在此，与既往Kopetz等公布的双联方案（encorafenib+西妥昔单抗）数据进行对比：中位PFS为4.2个月，中位OS为9.3个月；三联方案的获益可见一斑。基于Morris等的Ⅰ/Ⅱ期研究数据，Ⅱ期试验SWOG 2107正在进行中（NCTO5308446）。
LEAP-017 Ⅲ期试验旨在既往经治的MSS型mCRCs中对比PD-1单抗帕博利珠单抗联合酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）仑伐替尼vs.标准治疗瑞戈非尼或TAS-102的疗效及安全性（NCTO4776148）7。该研究已于近期欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）世界胃肠肿瘤大会（WCGIC）上宣布，OS及PFS终点均未达到。
现如今，更多TKI联合ICI方案相关研究正在逐步开展中。例如，今年ASCO GI研讨会上报告的STELLAR-303（NCT05425940）8即是其中之一。该研究是一项探究TKI（XL092）联合PD-L1单抗阿替利珠单抗vs.瑞戈非尼在既往经治的mCRC患者中抗肿瘤活性及安全性的Ⅲ期试验，并作为TPS（正在进行中的试验）入选ASCO GI摘要。
TKI联合ICI的应用或许仍有待进一步试验加以验证，但可以肯定的是，BRAFV600E突变患者将是值得探究的人群之一。
细胞因子联合ICI
目前可增强免疫治疗效果的方式有许多种，细胞因子即是其中之一。
NT-I7是一种新型长效白介素-7，在基础实验中已被证实可促进CD8+T细胞浸润，提高小鼠肿瘤模型的生存率9。Aung Naing等主导的Ⅱa期研究10正在进行（NCT04332653），该研究入组了既往接受过多线治疗（难治/复发）的MSS型结直肠癌及胰腺癌患者，这些患者接受NT-I7联合帕博利珠单抗治疗。结果显示，相较于既往PD-1单抗单药治疗的数据（0%），NT-I7+帕博利珠单抗联合方案改善无肝转移患者的ORR（30.8%）、DCR（69.2%）、OS均显著改善；不仅如此，存在肝转移的患者同样有所获益。
SRF388是一种白介素-27（IL-27）靶向抗体（免疫调节细胞因子拮抗剂），目前SRF388单药治疗及联合PD-1/PD-L1单抗治疗在肝细胞癌患者中的人体研究已逐渐开展（NCT04374877）11。根据已披露的数据，该方案已完成Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）的确定；在现有数据中，已有1例原发性肝癌患者达到确证性部分缓解（PR），中位PFS为17.6个月。
综上所述，尽管在免疫调控细胞因子联合ICI方面仍需进行更加深入的探索，但值得肯定的是，这一联合方案颇具前景。
新型ICIs
LAG-3（CD233）或可成为继PD-1、CTLA-4之后的第三大免疫检查点（IC），是表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞（Treg）、自然杀伤（NK）细胞、B细胞、浆细胞样树突状细胞上的细胞表面分子。CITRINO研究是一项正在进行的Ⅰ期研究，旨在探索LAG-3单抗encelimab（TSR-033）单药或联合靶向药物、ICI、化疗治疗CRC的活性及安全性（NCTO3250832）12，其结果尚未公布。
Garralda等于2022年公布了LAG-3单抗favezelimab联合帕博利珠单抗治疗既往经治、晚期MSS型CRC的首次人体研究结果（NCTO2720068）13，显示该方案安全性可控，尽管既往PD-1单抗单药治疗效果不佳，但LAG-3联合PD-1单抗方案具有良好的抗肿瘤活性。
可诱导共刺激因子ICOS（CD278）激动剂vopratelimab单药及联合纳武利尤单抗的首次Ⅰ/Ⅱ期ICONIC人体试验正在开展（NCT02904226）14，第一阶段的试验结果显示其安全性良好、活性具有前景；同时，ICOS高表达或可作为预测缓解的生物标志物。
TIGIT是免疫球蛋白超家族成员之一，作为一种免疫抑制受体，在抑制T细胞增殖及活化过程中起关键性作用15。目前，消化肿瘤领域已有TIGIT抑制联合PD-1/PD-L1抑制、TIGIT抑制联合靶向药物、TIGIT抑制联合化疗相关的试验正在进行。
CD-47可释放“don’t eat me”的信号，从而阻止癌细胞被巨噬细胞吞噬16。Ⅰ期ELEVATE CRC试验正在探索抗CD-47治疗联合化疗及贝伐珠单抗在既往经治、晚期不可切除mCRCs中的抗肿瘤活性（NCT05330429）。
T细胞活化V结构域免疫球蛋白抑制因子（VISTA）是一种参与维持T细胞和髓系细胞稳态的免疫调节分子17。目前，VISTA相关生物制剂同样在Ⅰ期试验中被证实具有潜力。
迄今为止，新型ICIs的开发不可胜数，但是否“多即是好”？或许这一问题在未来探索中方得以解答。
总结
首先，TKI+ICI、细胞因子联合ICI可作为消化肿瘤免疫治疗领域具有潜在探索价值的治疗选择。其次，在探索过程中，研究者发现，转移部位对于免疫治疗的疗效影响值得关注，例如无肝转移患者的免疫治疗反应较好。再者，新型ICIs可与PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4抑制剂联合发挥协同作用，且不会增加毒性。最后，值得强调的是，ICI相关临床试验期间对于入组患者进行早期评估或可提高治疗成功率。
1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26028255/
2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.LBA8
3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36007963/
4.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.19.03296?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37090438/
6.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.012
7.https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)00157-6/fulltext
8.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS3630
9.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35031547/
10.https://jitc.bmj.com/content/10/Suppl_2/A688
11.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2501
12.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33488626/
13.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36493599/
14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35511938/
15.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32900861/
16.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29399202/
17.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00917-y
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid
版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。
苏公网安备32059002004080号
