结直肠癌(CRC)是我国常见的恶性肿瘤之一，并已逐渐成为我国人民健康的重要威胁。不久前刚刚落幕的2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，多项结直肠癌精准治疗前沿临床研究公布了最新结果，其中，呋喹替尼在真实世界中展示出的疗效和安全性再度验证了其在mCRC患者三线治疗中的标准治疗地位。【共话新肠态】栏目诚邀中国抗癌协会理事兼中西整合结直肠癌专委会常委、河南省肿瘤医院内科主任医师陈小兵教授畅谈晚期结直肠癌的三线治疗和全程化管理最新进展。
精彩要点速览
1. PARADIGM等三项研究强调mCRC患者治疗前精准评估、治疗中动态监测的重要性。
2. T-DXd 5.4mg/kg剂量治疗HER2+mCRC患者ORR可达37.8%，优于6.4mg/kg，提示疗效与剂量可能不存在线性关系；1b期研究显示多药联合策略治疗KRAS G12C突变mCRC患者安全性可接受。
3. 呋喹替尼真实世界数据公布，mPFS达到4.8个月，疗效优于其在FRESCO研究及FRESCO-2研究中的表现，为患者带来有质量的生存获益。
4. 晚期肠癌的治疗，在为患者带来长生存的同时，也需要注重患者的生活质量。
动态基因监测指导mCRC患者精准治疗，
液体活检将助力更多临床指导
您能否简介一下本次ASCO年会中，mCRC领域有哪些值得关注的重磅研究？
陈小兵教授：今年ASCO大会中，在mCRC领域有多项研究值得关注，其中，我个人较为关注三项可能改变临床实践的口头报告研究。
第一项研究是PARADIGM[1]，探索了分子指标指导下的mCRC精准治疗。如今，mCRC的治疗已经进入精准时代，对于每一例CRC患者，我们都推荐首诊时完善KRAS、NRAS、BRAF、MMR/MSI检测，有条件者还建议进行罕见基因的检测。本次PARADIGM报告的研究探讨了KRAS、NRAS、BRAF三野生型合并MSS/MSI-L左半结直肠癌患者的精准治疗选择。长期以来，对于这部分患者的治疗应该选择抗血管生成药物贝伐珠单抗还是靶向EGFR药物存在争议。我国《CSCO结直肠癌诊疗指南》认为左半边患者应优选EGFR单抗，本次PARADIGM研究报告的结果也肯定了这一策略，即采取靶向EGFR的帕尼单抗联合化疗较贝伐珠单抗联合化疗具有显著的总生存（OS）获益。此外这项研究还通过ctDNA检测分析了生物标志物。该研究进一步明确了针对三野生型且对免疫治疗不敏感的左半mCRC患者，应优选EGFR单抗联合化疗的治疗策略。
第二项研究则探索了RAS突变型患者在治疗中转变为RAS野生型的“NeoRAS”现象[2]。对于这类患者来说，如果在治疗中进行动态基因检测，则有机会再转变为RAS野生型后从EGFR抑制剂的治疗中获益。研究通过日本一项研究平台中478例患者治疗前后cfDNA的变化评估临床病理学特征，结果发现肝脏、淋巴结转移及RAS突变可能提示患者疾病的发展，即此时可以考虑对患者进行RAS基因检测，考虑转变为RAS野生型的可能，对接下来的治疗进行指导，使患者获得潜在的更长生存。这项研究强调了在治疗中对患者基因状态进行动态追踪的重要性，切勿“刻舟求剑”。
第三项研究是FIRE-4[3]，这项研究探讨了三野生型患者是否需在治疗中灵活调整治疗方案，也同样体现了治疗中动态监测患者基因状态的重要性。这项随机、对照、开放标签3期研究对基线状态时RAS野生型患者进行液体活检，第一组患者接受西妥昔单抗联合化疗直至疾病进展或不可耐受，即传统治疗思路，第二组患者则接受西妥昔单抗联合化疗8~12周期，再更改为5-FU/FA化疗联合贝伐珠单抗维持治疗。该研究设计巧妙，考虑到了部分RAS野生型患者可能转变为RAS突变型，结果在治疗中也确实通过液体活检检测到了RAS突变，并发现在RAS突变的患者中，第一组患者较第二组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著缩短，即提示对于RAS野生型患者来说，两种治疗策略没有差别，但当患者出现RAS突变时，如果没有及时更换至贝伐珠单抗联合化疗，那么患者的总生存期将出现缩短的趋势。后两项研究都强调了对于mCRC患者，在治疗中通过液体活检动态监测基因状态调整治疗方案的重要性，因此，对于有条件的mCRC患者，我们呼吁在治疗中尽量进行液体活检。
T-DXd研究提示疗效与剂量并非线性关系，KRAS联合方案初见曙光
在精准靶向治疗方面，本次ASCO大会中又有哪些值得关注的研究？
陈小兵教授：除上述精准治疗策略外，目前随着第二代测序技术（NGS）的发展深入，一些原本的罕见靶点如HER2、KRAS、NTRK、c-MET等在mCRC中的精准靶向治疗也受到越来越多关注。本次ASCO大会中，精准靶向治疗的发展中有2个靶点值得关注。
第一个是“抗癌常青树”HER2靶点，作为在乳腺癌、胃癌中都取得重要突破的治疗靶点，如今在mCRC中也逐渐开始受到重视。抗体偶联药物（ADC）T-DXd的DESTINY-CRC02研究揭示了一种肿瘤治疗哲学，即用药剂量并非越大越好，有时减少剂量反而可达到更好的疗效和安全性[4]。
这项2期临床研究探索了T-DXd治疗HER2+ （IHC 2+或3+）RAS野生型的mCRC患者的疗效和安全性。值得注意的是，研究发现5.4mg/kg的剂量相比6.4mg/kg的剂量疗效更好，且对于IHC2+或3+的患者都可以取得很好的疗效。其中，5.4mg/kg剂量组的客观缓解率（ORR）达到37.8%，而6.4mg/kg组仅为27.5%，相差超过10个百分点，令人震惊，剂量更小反而疗效更好，似乎颠覆了既往认知。提示药物的剂量强度与疗效间似乎并不是线性关系，而是存在一个最佳剂量，在此之上增加剂量或许并不能带来更好的疗效，甚至会降低疗效，这值得我们深入思考。研究最终显示5.4mg/kg组在更安全的同时还可达到更好的疗效。
第二项研究针对的是KRAS G12C突变[5]，作为近些年来受到大量关注的热门靶点，具体治疗策略应采取靶向抑制剂单药还是联合化疗也引起了很多讨论。这项研究显示，KRAS G12C抑制剂Sotorasib+ 帕尼单抗+ FOLFIRI治疗KRAS G12C突变的经治mCRC患者，截止2022年11月30日，总共有33例患者接受了治疗，其中在剂量探索组的6名患者中，在剂量限制性毒性（DLT）评估时间没有出现DLT，32例患者发生了任何等级的治疗相关不良事件（TRAE），其中15例患者出现了3级以上的TRAE，最常见的皮肤病有5例，并没有出现致命的TRAE。安全性研究结果与既往报道结果一致，未观察到更多的安全信号。
呋喹替尼真实世界疗效优于临床数据，
安全可靠可作为三线治疗优选
Q3：国产靶向药物呋喹替尼在本次ASCO大会中报告了两项真实世界研究，您能否结合这两项研究与此前呋喹替尼的FRESCO系列研究，介绍一下其在临床研究及真实世界中的表现？
陈小兵教授：在呋喹替尼上市之前，针对mCRC真正有效的药物并不多，主要以化疗药物氟尿嘧啶类、铂类、伊立替康类为主。而目前，mCRC的治疗已经形成了化疗、靶向治疗及免疫治疗“三驾马车并驾齐驱”的局面。
其中，在靶向治疗方面，不得不提国产药物呋喹替尼的FRESCO系列研究，FRESCO及FRESCO-2研究真正为我们带来了由国人研发的mCRC靶向治疗方案。最初，在FRESCO研究中，呋喹替尼已经在三线治疗中取得了很好的效果[6]，中位OS达到9.3个月，比安慰剂组延长了2.73个月，降低了患者35%的死亡风险，中位PFS达到3.71个月，达到安慰剂组的2倍以上，在三线数据中可圈可点。基于此，呋喹替尼迅速得到国内外指南的认可并获得推荐。随后，在真实世界的临床实践中，呋喹替尼也迅速验证了其作为mCRC三线治疗金标准的实力，以其疗效、安全性及纳入医保后的可及性获得了权威指南Ⅰ级推荐。
而在FRESCO-2研究中[7]，呋喹替尼对比安慰剂组同样显著延长了中位OS（7.4个月 vs. 4.8个月）与中位PFS（3.7个月 vs. 1.8个月），且进一步研究显示，无论患者此前接受过何种药物治疗（抗VEGF、抗EGFR等），呋喹替尼的治疗都可以取得良好的OS和PFS获益。此外，FRESCO-2研究还纳入了大量海外患者，为呋喹替尼的扬帆出海打下了坚实的基础。我们期待未来呋喹替尼可以代表中国研发走出国门、走向世界。
而在本次ASCO大会报告的真实世界研究中，呋喹替尼也取得了和临床研究高度一致的结果。上海瑞金医院张俊教授报告的研究显示呋喹替尼在真实世界中的中位PFS可以达到4.8个月[8]，优于FRESCO和FRESCO-2研究中的表现。说明再面对实际情况更复杂的真实世界患者时，呋喹替尼反而更具优势。李进教授报告的研究则显示了呋喹替尼在真实世界中与临床研究中一致的安全性[9]，未发现新的安全性信号，最常见的不良事件仍然为手足综合征、高血压和疲劳，这三项不良事件除高血压需要检测才能发现外，手足综合征与疲劳患者都可自行发现，无需过度紧张，可以及时进行干预。
关注生存期延长与生活质量保障，
强调动态监测指导临床方案选择
Q4：您对于mCRC的精准治疗临床探索还有哪些期待？
陈小兵教授：目前，临床医生高度关注mCRC患者的生活质量，由于治疗中化疗是几乎必不可少的联合用药基础，因此如何优化用药策略，减轻毒副反应，保障患者的生活质量，是我们所关注的第一个问题，例如奥沙利铂联合卡培他滨治疗中如何避免患者因血小板减少而在治疗6个周期后中断治疗，或降低奥沙利铂的过敏反应，都是未来探索的方向。药物的安全性是我们不得不面对的问题，当mCRC患者的生存时间越来越长，我们就必须思考如何使患者生活质量更高，对治疗更加满意。
第二个问题才是延长生存时间。除了现有药物的排兵布阵优化外，还应该有以基因检测技术进行个体化分层治疗，此外，联合方案应如何制定，才能在兼顾患者耐受性的前提下提供更长的生存期，这也是值得探索的方向。
第三点则是对患者的动态监测、动态管理。在临床实践中患者的基因状态可能发生变化，那么治疗策略也应当相应做出改变，就如同本次ASCO大会中口头报告研究一样，我们应该提倡对患者的全程个体化精准治疗，避免“刻舟求剑”。
第四点则是新药的研发，我们期待更多靶点被攻克，同时新药可以及时在国内上市，纳入医保目录，就像呋喹替尼一样惠及更多患者。比较让人遗憾的是，当下尚没有一款针对mCRC的免疫治疗药物纳入医保，使得患者的用药可及性无法得到基本医保保障，我期待未来可以获得改进。
总之，我们不仅希望患者活得更久，也希望患者获得更高的生活质量，为此，我们需要对患者进行全方位的动态评估，量体裁衣，以人为本，个体诊疗。我团队一直坚持“遵循规范、参考经验、结合意愿、个体抉择”的十六字方针，旨在不违背规范指南的基础下，最大限度满足患者的治疗需求，延长患者的生存时间，提高患者的生活质量，让每一位mCRC患者活得更长，活得更好。
[1] Kentaro Yamazaki, et al. 2023 ASCO. Abstract #3508.
[2] Hiroki Osumi, et al. 2023 ASCO. Abstract #3506.
[3] Sebastian Stintzing, et al. 2023 ASCO. Abstract #3507.
[4] Kanwal Pratap Singh Raghav, et al. 2023 ASCO. Abstract #3501.
[5] David S. Hong, et al. 2023 ASCO. Abstract #3513.
[6] Jin Li, et al. Jama, 2018, 319(24): 2486-2496.
[7] Dasari N A, et al. Annals of Oncology, 2022, 33: S1391-S1392.
[8] Jun Zhang, et al. 2023 ASCO. Abstract #e15557.
[9] Jin Li, et al. 2023 ASCO. Abstract #e15568.
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