肝细胞癌（简称“肝癌”）是一种临床常见、预后很差的恶性肿瘤，其在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌[1]，严重威胁我国民众的健康。早筛早诊早治是提高肝癌疗效的关键，而在各种治疗方法中，肝切除术仍是目前肝癌治疗最常用的潜在根治性治疗手段[1]。但是，研究发现，肝癌患者术后 5 年肿瘤复发率可高达 70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[2]。因此，有效预防与及时合理治疗术后复发，对降低肝癌病死率，提高总体生存率具有重大意义[1]。在预防术后复发方面，多种系统治疗和局部治疗单独或联合应用的术后辅助治疗策略已成为研究热点[2]。本期由重庆大学附属江津医院肝胆外科冯华国主任医师为大家分享并解读一则病例，该病例为Ia期原发性肝癌行根治性切除术后，采用“3个周期HAIC+6个月替雷利珠单抗”的术后辅助治疗方案，有效预防肿瘤复发的真实案例，目前（截至2022-12-22）患者无复发生存时间（RFS）已达12个月。
专家介绍
重庆大学附属江津医院
肝胆外科 主任医师 副教授
重庆市“三峡之光”访问学者
重庆市区县医学头雁人才
中国医疗保健国际交流促进会介入专委会委员
重庆市医师协会外科医师分会委员
重庆市抗癌协会肝癌专委会委员
重庆医师协会肝胆外科专委会介入学组委员
重庆医师协会肝胆外科专委会ERCP学组委员
重庆医师协会肝胆外科专委会腹腔镜学组委员
重庆市健康促进与健康保健委员会肝胆外科专委会委员
重庆市中西医结合学会肝胆外科专业委员会委员
重庆市医师协会外科医师分会加速康复外科专委会委员
重庆市医学会肿瘤MDT分会肝癌MDT专委会委员
重庆市抗癌协会肿瘤介入专委会青年委员
主要从事肝胆胰脾及门静脉高压症等疾病的临床及科研工作，擅长肝胆胰脾的精准微创治疗以及腹腔镜治疗，尤其对原发性肝癌、急性上消化道出血、门静脉高压、梗阻性黄疸、肝肿瘤切除具有比较丰富的经验;率先在江津地区开展腹腔镜巨脾切除、腹腔镜胰腺假性囊肿胃(空肠)吻合术、腹腔镜胆肠吻合术;常规及腹腔镜肝癌切除、胆管癌、胆囊癌、肝肿瘤介入、胰十二指肠根治术;开展中西医结合治疗重症胰腺炎。
主持重庆市科委及重庆市卫计委自然科学基金各一项， 发表论文二十余篇， 其中SCI5篇。
病例详情
01基本情况
患者男性，48岁。
主诉：体检发现肝脏占位性病变6天。
现病史：患者约6天前于我院进行常规体检，行腹部彩超提示：1、肝内低回声块（建议超声造影检查）；2、肝实质回声增粗、不均质（请结合肝功）；3、门静脉测值正常高限。患者一般情况良好，无任何自觉不适症状和阳性体征。现为求进一步诊治，特来我科，门诊以“肝脏占位”为诊断收入院。
既往史：有慢性乙型病毒性病史20多年，未规律检查及治疗；否认冠心病、高血压、糖尿病，否认吸烟、饮酒史；否认家族中有类似病史，家族遗传病否认直系三代内家族有遗传病史。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：AFP＞1210ng/mL。
乙肝两对半：小三阳，HBV-DNA<1.00E+02。
肝肾功能：正常。
凝血功能：正常。
血常规：正常。
2021-12-25腹部增强MRI检查示：肝右叶占位病变呈典型的“快进快出”强化方式，考虑肝细胞肝癌可能性大。
2021-12-25腹部增强MRI影像，动脉期可见肝右叶强化结节（左），静脉期可见结节强化降低（中），肝胆期未见造影剂摄取（右）
03临床诊断
原发性肝细胞肝癌（CNLC Ia期）；
慢性乙型病毒性肝炎。
04治疗经过
依据患者病史、影像学检查等资料，患者“原发性肝细胞肝癌”这一临床诊断明确，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前处于早期（CNLC-Ia期）阶段，一般情况良好，宜首选根治性手术切除，然后给予适当的术后辅助治疗来遏制复发。
于2021-12-29在全麻下行“肝右叶肿瘤根治性切除术”，手术过程顺利，未出现任何术后并发症。
术后病理示：[右肝肿瘤]结节型肝细胞癌，II级，团片型+细梁型，微血管内见有癌栓，MVI评级：M1（低危组），未见神经周围癌侵犯；未见卫星结节；手术切缘未见癌浸润；余肝组织显示肝细胞浊肿，灶性脂肪变性，汇管区显示慢性炎细胞浸润。
免疫组化结果：Hepatocyte（+），CK8/18（+），CK19（-），Glypican-3（+），CD34（血管+），D2-40（淋巴管+），S100（-），Ki67（30%+），P53（突变型），EGFR（+）。该结果提示实现了R0切除、病理学完全缓解（pCR）。
因术后病理发现“微血管内有癌栓，MVI评级：M1（低危组）”，此为术后复发危险因素，故给予采取更积极的“局部治疗+系统治疗”的术后辅助治疗，拟定方案为：肝动脉灌注化疗（HAIC）+免疫治疗。
分别于2022-02-08、2022-04-12、2022-06-16进行HAIC治疗，具体用药为：奥沙利铂85mg/m2、亚叶酸钙200mg/m2、氟尿嘧啶2500mg/m2，治疗过程顺利，未发生明显治疗相关不良反应。
与此同时，于2022-02-10开始启动免疫辅助治疗，具体用药为：替雷利珠单抗单药200mg，ivgtt q3w，维持6个月。
经治疗，患者AFP呈断崖式下降并持续维持在低水平，如下图所示：
患者AFP水平变化趋势图
分别于术后1个月、术后6个月（2022-06-15）、术后1年（2022-12-22）复查腹部CT，结果均未见复发迹象。
分别于术后1个月、术后6个月（2022-06-15）、术后1年（2022-12-22）复查腹部CT，结果均未见复发迹象。
疗效评估：替雷利珠单抗联合HAIC在Ia期原发性肝癌R0切除后进行术后辅助治疗使患者长期获益，目前（截至2022-12-22）患者RFS已达12个月。
不良反应：在整个治疗期间，患者未出现任何药物相关不良反应，整体耐受性、依从性良好。
讲堂点金
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率约 84万/年，我国为 HCC 高发地区，发病率占全世界的 50%以上[1]。不仅如此，HCC还是最具致死性的恶性肿瘤之一，其在我国的肿瘤相关性死亡中位居第二位，仅次于肺癌[1]。由此可见，我国HCC的防治形势严峻、任务艰巨。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出，对肝癌高危人群的筛查与监测，有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗，是提高肝癌疗效的关键[3]。该指南还指出，肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa 期肝癌的首选治疗方式是手术切除[3]。本例患者是一名48岁的男性，在常规体检中查出HCC，所幸发现及时，患者处于肝癌早期（CNLC-Ia期），且肝功能储备功能、一般情况均良好，遂予施行肝癌根治性切除术，术后病理显示达到了R0切除和pCR，这为患者后续长期生存奠定了基础。
肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的最主要原因，有数据显示，肝癌患者术后 5 年肿瘤复发率可高达 70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[2]。因此，有效预防与及时合理治疗术后复发，对降低肝癌病死率，提高总体生存率具有重大意义[1]。肝癌术后辅助治疗是指肝癌手术切除后为预防肿瘤复发而采取的治疗措施，以达到长期无瘤生存的目的[2]。目前相关指南、共识一致推荐对合并肝癌复发危险因素的高危人群积极采取术后辅助治疗[1-4]。尽管对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，但最新发布的《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》认为，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[2]。该共识还提到，对于肝切除术后发现有微血管侵犯的肝癌患者，建议在手术后1~2个月内进行术后辅助性HAIC治疗[2]。基于此，本例患者制定了“HAIC+免疫治疗”的术后辅助治疗方案。
在免疫治疗药物的选择上，PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因近年来在HCC的治疗的优异表现而成为我们的优选。以RATIONALE 301研究为例，替雷利珠单抗单药治疗HCC的疗效令人振奋：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[5]。在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合靶向药物治疗HCC的效果同样引人瞩目：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。以上这些数据是替雷利珠单抗能帮助HCC患者深度缓解和持久抗癌的有力佐证，且替雷利珠单抗良好的患者耐受性表明该药在术后辅助治疗中具有实现患者长期用药、长期获益的潜在价值。
本例Ia期原发性肝癌患者在行根治性切除术后，采用“3个周期HAIC+6个月替雷利珠单抗”的术后辅助治疗方案，达到了有效预防肿瘤复发的治疗目的，目前（截至2022-12-22）患者RFS已达12个月。此外，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能使我国更多早期HCC患者免受术后肿瘤很快复发的烦扰，帮助其实现长期生存获益。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[2]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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