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陈贝贝博士：引领生机，全面获益，免疫联合治疗开启晚期胃癌治疗新篇章

2023年07月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着临床研究的不断进展，胃癌的治疗已步入免疫治疗时代。今年2月，国产PD-1免疫治疗药物替雷利珠单抗被国家药监局批准，联合化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗，并被纳入2023版CSCO胃癌诊疗指南的Ⅰ级推荐，为我国胃癌患者带来新的用药选择。本期，【肿瘤资讯】特别邀请到河南省肿瘤医院陈贝贝博士，为大家解读晚期胃癌的治疗格局，探讨免疫治疗在晚期胃癌中的应用和最新研究进展。

专家介绍

陈贝贝

副主任医师

医学博士，河南省肿瘤医院内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会委员，秘书
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
河南省研究型医院学会胃肠肿瘤精准诊疗专业委员会副主任委员
河南省生命关怀协会肿瘤防治康复科普专业委员会

副主任委员
河南省研究型医院学会医学科普专业委员会常务委员
河南省医学会肿瘤学分会委员
郑州市医师协会肿瘤专业委员会秘书
美国德州大学生物医学中心访问学者
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 会员
美国癌症研究协会 (AACR) 会员

新标准、新选择，免疫联合治疗改变晚期胃癌治疗格局

陈贝贝博士：中国是胃癌的高发国家之一，超过70%的患者确诊时已是进展期或晚期。整体而言，晚期胃癌（包括胃食管结合部癌）目前仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率不到10%。既往化疗作为标准治疗，患者的中位生存期仅1年左右，近年来免疫治疗的迅速发展为晚期胃癌的治疗带来了新的希望。

晚期胃癌的治疗首先应明确HER2的表达。早在2010年，ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合化疗方案将HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）提升到13.8个月，奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位。但此后近十年中，针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的探索均以失败告终。直到KEYNOTE-811研究，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，患者的客观缓解率（ORR）从51.9%进一步提高到74.4%，而ZW25+替雷利珠单抗+CAPOX一线治疗HER2阳性晚期胃癌的ORR更是达到了75.8%。这些研究结果共同验证了“靶免化”三联模式在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的显著抗肿瘤活性。

但是，中国胃癌患者大约只有12%~13%为HER2阳性，另外绝大多数都是HER2阴性患者。从KEYNOTE-059研究，免疫检查点抑制剂联合化疗开始初步探索，让我们看到了免疫联合治疗模式的希望，但是KEYNOTE-062研究的结果却让我们一度对一线免疫联合化疗丧失了信心。直到CheckMate 649研究的横空出世，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗取得了阳性结果，随后包括ORIENT-16研究、ATTRACTION-4等研究纷纷跟进，到现在为止对于HER2阴性的胃癌患者，免疫联合化疗已经成为指南推荐的标准一线治疗方案。对于后线的治疗，可以选择抗血管生成的靶向治疗药物、化疗、双抗类药物等。

总之，对于晚期胃癌，目前可用的药物和方案更多了，如何进一步全程管理、合理布局、精准施治非常重要。

免疫联合治疗全面获益，化疗方案仍要考虑患者异质性和个体差异

陈贝贝博士：对于晚期胃癌患者，目前欧美和亚洲国家在临床实践中使用的化疗方案存在一些差异。包括我国在内的亚洲国家更多使用奥沙利铂为主的方案，比如CAPEOX、SOX或者FOLFOX方案，而美国则更多采用顺铂+5-氟尿嘧啶为主的化疗方案。我们团队曾在Drug Discovery Today发表过一篇文章，分析了胃癌免疫联合化疗的临床研究，发现成功的Ⅲ期临床研究中使用的化疗方案大多包括奥沙利铂，而一些失败的化疗方案往往包含有顺铂。与顺铂相比，奥沙利铂可以通过三种机制诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，含奥沙利铂的化疗方案或许是免疫治疗的最佳拍档，或可为未来的临床研究带来启发。

今年ASCO报道的KEYNOTE-859研究，免疫联合化疗方案无论是CAPOX方案还是FP方案均取得了阳性的结果，其中CAPOX方案约占86%，FP方案约占13%左右。总体上，考虑到胃癌的异质性和患者的个体差异，在确定化疗方案的时候，临床医生应当结合患者的个体情况来具体进行精准的选择，以期为患者带来最大的生存获益。

疗效出众，持久缓解，RATIONALE 305研究刷新晚期胃癌生存数据

陈贝贝博士：CSCO指南有两大特点，一是符合我国国情，契合我国胃癌患者的诊疗需求；二是倾向于纳入高级别循证医学证据。RATIONALE 305研究是一项全球、多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床研究，纳入全球13个国家、141个中心的997例患者，纳入的受试者中约50%是中国人群，其结果既是高水平的循证证据，又是基于中国人群的数据，十分符合CSCO指南的纳入标准，其显示出来的生存优势也更适合我国患者和临床。

RATIONALE 305研究结果显示在PD-L1阳性患者中，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗对OS的延长非常显著。替雷利珠单抗联合化疗给患者带来了总生存期17.2个月（对比对照组12.6个月）和无进展生存期（PFS）7.2个月（对比对照组5.9个月），尤其在亚洲患者中的中位OS长达19.3个月（对比对照组13.9个月），刷新了晚期胃癌一线生存数据的记录。此外，免疫治疗的长拖尾效应使得接受替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者，在治疗24个月时仍有40%的患者处于疾病稳定状态，更加证实了替雷利珠单抗联合化疗能够给胃癌患者带来持久获益。

总体上，替雷利珠单抗在局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌人群中表现出显著的生存获益和良好的安全性。作为首个成功经Fc段结构改造的创新型PD-1单抗，替雷利珠单抗Fc段经过改造后可使γ受体的结合力下降，ADCP效应下降，减少了T细胞的耗竭，以克服免疫耐药。这种独特的结构优化使之表现出高效低毒的抗肿瘤活性。在临床上我们也应用了很多例患者，观察到总体比较安全且患者耐受性良好。

免疫治疗前景广阔，期待更多“中国好声音”造福中国胃癌患者

陈贝贝博士：免疫治疗为晚期胃癌患者带来更多生存可能，一列系高质量的临床研究数据也为临床医生的用药实践带来更大的信心。RATIONALE 305研究证明了中国学者在胃癌领域具备领跑能力，在免疫治疗联合化疗成为晚期胃癌标准一线治疗后，未来在临床实践中仍需进一步探讨和研究如何进行晚期胃癌治疗的排兵布阵以进一步扩大疗效。比如我们也在做前瞻性的临床研究，HER2阴性胃癌患者一线在免疫联合化疗的基础上加上抗血管生成的靶向治疗药物能否进一步提高疗效。另外，免疫治疗优势人群的筛选、biomarker的选择、联合方案的优化、治疗线数前移、平衡免疫治疗方案的疗效和不良反应、免疫治疗进展后续治疗的方案等也需要进一步去探索。

在刚刚结束的2023年ASCO大会上，胃癌免疫治疗有以下几个值得关注的研究：

第一个是，Ⅲ期胃癌术后辅助治疗的ATTRACTION-5研究最终结果公布为阴性结果，没有达到主要研究终点无复发生存期（RFS），提醒我们在接下来的研究和探索中，可能需要进一步细化分层的因素，比如ctDNA、PD-L1表达等，寻找更加精准的人群。

第二个是，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队开展的针对cT3-4a N+M0胃癌围术期研究，采用特瑞普利单抗联合XELOX/SOX方案对比单纯化疗，显著改善病理退缩TRG0-1级的占比达到44.4%（对照组为20.4%），取得了更高的病理完全缓解（pCR）率，高达24.1%（对照组为9.3%）。提示我们，对于局部晚期的胃癌，围手术期免疫治疗联合化疗，有望进一步实现术前缩瘤，并为外科手术创造更好的条件。

第三个是，徐瑞华教授牵头的全球GLOW研究证实Claudin18.2抗体Zolbetuximab联合CAPOX方案一线治疗在该标志物阳性胃癌人群中可大幅延长患者中位无进展生存期（mPFS），8.21个月对比对照组6.80个月，同时将疾病进展或死亡风险降低了31.3%。该研究将成为晚期胃癌的新标准，再次改写国际指南。

未来，随着更多的新药、新方案和新的临床研究不断涌现，在胃癌治疗领域期待越来越多的“中国好声音”诞生，造福更多的患者。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ

2023年07月12日

柳文戈

翼城县人民医院 | 肿瘤科

亚洲人采用靶免化联合治疗手段能否耐受，经济学\获益比较如何，是迫切需要回答的问题。

2023年07月10日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

替雷利珠单抗Fc段经过改造后可使γ受体的结合力下降，ADCP效应下降，减少了T细胞的耗竭，以克服免疫耐药

2023年07月08日

柳玉花

三门峡黄河医院 | 肿瘤内科

晚期胃癌（包括胃食管结合部癌）目前仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率不到10%。既往化疗作为标准治疗，患者的中位生存期仅1年左右，近年来免疫治疗的迅速发展为晚期胃癌的治疗带来了新的希望。