一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于前期落下帷幕，一如既往云集了最前沿的进展、带来了新的获益希望。结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，造成了巨大的疾病负担。我国自主研发的抗血管生成小分子靶向药物呋喹替尼自2018年获批上市以来，已广泛应用于晚期CRC三线治疗。本次ASCO大会中，呋喹替尼报告了多项研究数据，从前瞻性和真实世界临床研究不同角度进一步验证了其疗效、安全性、生活质量的多维度优势。同时，晚期CRC免疫治疗、靶向治疗也有多项令人鼓舞的进展。
在此背景下，【肿瘤资讯】本期【共话新肠态】栏目特邀中南大学湘雅三医院黄程辉教授解读2023 ASCO中晚期CRC领域重要进展，并分享关于未来发展方向的思考，旨在为广大读者传递前沿、启迪思路、裨益临床。本文整理访谈精要如下。
精彩要点速览
1. 2023 ASCO中更新数据显示，MSI-H/dMMR mCRC患者接受双免治疗长期生存获益。
2. mCRC少见及罕见靶点治疗初步数据令人鼓舞，靶向HER2的ADC、双抗以及KRAS G12C抑制剂等展现可期前景。
3. 多项研究进一步验证了呋喹替尼三线治疗mCRC的疗效、安全性、生活质量多维度优势，真实世界研究中位PFS达4.8个月，超越了FRESCO研究和FRESCO-2研究。
4. 精细分子分型、开发靶向治疗、优化免疫治疗、利用液体活检进行全程管理是CRC发展的重要方向。
双免组合，创造MSI-H/dMMR患者长生存时代
Q1：目前免疫治疗已成为微卫星高度不稳定（MSI-H) /错配修复缺陷（MMR）晚期CRC的标准治疗。今年 ASCO 年会上该领域有哪些值得关注的新进展？
黄程辉教授：MSI-H/dMMR CRC是一种独特的分子亚型，占所有 CRC 患者的12%~15%[1]，在转移性CRC（mCRC）中约占3%~5%[1]。MSI-H/dMMR CRC常原发于右侧，组织病理学多为低分化和（或）黏液腺癌。2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已推荐纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR CRC的一线治疗[2]，表明了免疫治疗对此类患者的优势，其疗效优于传统化疗±靶向治疗。
2023 ASCO中，CheckMate-142研究公布了更长时间随访的更新数据。该研究共纳入了45例MSI-H/dMMR CRC患者，接受纳武利尤单抗＋伊匹木单抗一线治疗。中位随访64.2个月，客观缓解率（ORR）高达71%，其中完全缓解 (CR）率达20%、部分缓解（PR）率为 51%。中位缓解持续时间（DoR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均尚未达到。5年PFS率达55%，5年OS率达67%。可见，在超过5年的长期随访中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗展现了强效且持久的抗肿瘤活性，并带来了超长生存获益，且治疗安全耐受，期待后续数据带给我们更多惊喜。
精准靶向，共筑肠癌治疗新格局
Q2：靶向治疗也是晚期CRC治疗的重要组成部分。那么在本次ASCO大会中，这方面有哪些新的进展呢？
黄程辉教授：近年来，新型靶向药物的问世为少见及罕见基因变异的晚期CRC患者治疗带来了精准“武器”，较传统化疗明显提高了有效率，显示了临床获益。2023ASCO中CRC领域也有多项新型靶向治疗的临床研究公布了最新数据，主要涉及HER2和KRAS两类靶点。
其一，靶向HER2的新一代抗体药物偶联物（ADC）T-DXd治疗HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）mCRC患者的Ⅱ期DESTINY-CRC02研究（NCT04744831）报告了积极的初步结果，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量均展现了有前景的抗肿瘤活性，确认ORR（cORR）分别为37.8%和27.5%（均为PR）。亚组分析显示，在 5.4 mg/kg剂量组和抗 HER2经治患者中，无论RAS突变状态如何，均观察到抗肿瘤疗效。T-DXd的安全性特征与既往研究也是一致的。
其二，新型双特异性抗体KN026（可同时结合两个不同的HER2表位）联合双特异性抗体KN046（靶向PD-1及CTLA-4）治疗HER2阳性实体瘤（非乳腺癌且非胃及食管胃结合部癌）的Ⅱ期KN026-203研究（NCT04521179）也公布了令人鼓舞的有效性和生存数据。入组的26例患者中包含15例CRC患者，均接受过≥2线治疗。中位随访16.0个月，CRC患者接受KN026+KN046治疗后的ORR达53.3%，中位DoR为11.7个月，中位PFS为12.2个月，12个月OS率为80.0%。这一双抗组合方案不仅在CRC后线治疗中展现了高缓解率，且疗效持久、转化为了生存获益，期待在更大样本量的研究中进一步验证。
其三，IBI351（GFH925）是一款特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，本次ASCO年会中报告了两项Ⅰ期研究（NCT05005234、NCT05497336）的汇总结果。共入组45例KRAS G12C突变的mCRC经治患者，IBI351（GFH925）剂量700mg QD 3例、450mg BID 4例、600mg BID 37例、750mg BID 1例。ORR为47.5%，疾病控制率（DCR）为85.0%，中位DoR尚未达到，安全性可控。这两项Ⅰ期研究仍在进行中，从目前数据来看，IBI351（GFH925）的临床前景可期。
概括而言，针对HER2阳性mCRC的T-DXd和KN026+KN046两种方案，以及针对KRAS G12C突变mCRC的IBI351（GFH925）单药方案，都取得了令人振奋的初步疗效结果，且安全性可接受，为这部分人群带来了新的获益希望。
经典焕新，呋喹替尼获益再添力证
Q3：本次ASCO大会中，呋喹替尼FRESCO-2研究公布了新的数据，并发布了两项真实世界研究数据。请您结合这些数据以及您的临床经验，谈谈呋喹替尼用于晚期CRC的疗效和安全性表现。
黄程辉教授：呋喹替尼自2018年在国内获批上市至今已有5年，是晚期CRC三线治疗的优选方案，在广泛的临床应用中展现了与FRESCO、FRESCO-2研究中一致甚至更优的疗效、安全性以及生活质量获益。
FRESCO-2研究继FRESCO研究之后充分验证了呋喹替尼在全球不同地域mCRC患者治疗中的一致性疗效和安全性。2023 ASCO中，FRESCO-2研究公布了更多安全性数据，为临床实践注入了更多信心。纳入此项分析的患者中，近半数≥65岁、七成以上有肝转移、一半有高血压病史，呋喹替尼仍显示了可接受、可管理的安全性。药物疗效、安全性与患者生活质量息息相关。今年ASCO GI大会中，FRESCO-2研究公布的生活质量相关数据也量化印证了呋喹替尼在此方面的优势，呋喹替尼不仅能够保障患者健康相关生活质量（HRQoL），且较安慰剂显著延缓了疾病恶化的时间。
此外，呋喹替尼在中国上市后的Ⅳ期临床研究数据也在本次ASCO大会中发布，近百家中心、逾3000例的超大规模样本量有力验证了呋喹替尼在中国真实世界临床实践中的实力。呋喹替尼的安全性特征依然与前瞻性临床试验中一致，常见不良反应为手足综合征、高血压、疲乏，均可控易处理。
另一项多中心真实世界研究中，呋喹替尼治疗mCRC患者的中位PFS达4.8个月，在数值上超越了FRESCO研究和FRESCO-2研究，且该研究中呋喹替尼的处方依从率高达95.91%，反映了其良好的安全性和耐受性，且HRQoL较基线的变化不受VEGF抑制剂使用背景以及RAS突变状态的影响。这些积极结果为今后的临床实践提供了更加有力的证据支持。
总而言之，呋喹替尼本次公布的3项研究数据从前瞻性临床试验和真实世界研究的不同角度进一步证实了呋喹替尼确切的疗效和可靠的安全性，并可为患者提供良好生活质量，从而更好地满足患者及家属对治疗的多维度需求。
精无止境，分子特征引航个体化治疗
Q4：基于CRC治疗现状，您对该领域未来发展有哪些期待？
黄程辉教授：鉴于CRC的异质性，以遗传学和分子生物学特征为导向的个体化治疗是提高疗效、改善预后的根本策略，但当前研究进展和实践距离这一目标还有较大差距。因此，以下几个方向仍是CRC领域后续探索的重心：
其一，充分利用基因组学技术对CRC进行精细分子分型，为个体化治疗提供指导。例如RAS突变检测已成为抗EGFR抗体靶向治疗的重要依据。
其二，发掘新的靶点，开发新的靶向治疗。尽管当前靶向MSI-H/dMMR、HER2、KRAS G12C等的治疗取得了重要突破，但其覆盖人群仍然有限，未尽之需仍然显著。所以继续寻找新靶点、研发新靶药仍是重中之重。
其三，免疫治疗在CRC患者中的总体有效率亟待提升。尽管MSI-H/dMMR的CRC患者从PD-1、CTLA-4抑制剂中大幅生存获益，但多数CRC患者对免疫治疗不敏感。因此，探索免疫增敏策略、开发新的免疫治疗靶点是突破当前瓶颈的关键。
其四，利用液体活检技术助力早期诊断、个体化治疗、疗效评估、疾病监测等全程管理的重要环节。
CRC精准治疗的核心在于，在患者不同的疾病阶段，个体化地综合运用局部及系统治疗手段，最大程度地提高疗效、延长患者生存期，并兼顾生活质量获益。相信随着技术、药物、理念的快速发展，CRC的治疗会朝着精准化、慢病化的目标不断迈进！
[1]Lenz HJ, et al. Annals of Oncology，2018，29(suppl 8):abstr LBA18.
[2]NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Version 1.2021. Available at: Colon Cancer.NCCN.org.
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